TRIM8 (Kr.10q24.32), RNF27, GERP, (C_V) Kohdemolekyylit PIAS3

TRIM8  RNF27, GERP , (C_V)

HAKU PubMED GENE TRIM8,

TRIMperheen jäsen jonka arvellaan E3 ubikitiiniligaasiksi. Rakenteen perusteella kuuluu alaryhmään V. Tämän geenin säätelyssä on joissain  syövisä havaittu muuntumista. Eräässä varhaisessa epileptisen enkefalopatian muodossa on tässä geenissä mutaatioita. Geeninimi GERP tulee sanoista Glioblastoma-expressing RING finger protein. ( Huom: sitä esiintyy yhtä paljon kautta  normaalin aivon). 

Tietoa rakenteesta: Konservoidut domeenit:

pfam00643
Location:140 → 182

zf-B_box; B-box zinc finger

cl17238
Location:15 → 55

RING; RING-finger (Really Interesting New Gene) domain, a specialized type of Zn-finger of 40 to 60 residues that binds two atoms of zinc; defined by the 'cross-brace' motif C-X2-C-X(9-39)-C-X(1-3)- H-X(2-3)-(N/C/H)-X2-C-X(4-48)C-X2-C; probably involved in ...

cl23765
Location:189 → 257

iSH2_PI3K_IA_R; Inter-Src homology 2 (iSH2) helical domain of Class IA Phosphoinositide 3-kinase Regulatory subunits 

Aminohapporakenne:TRIM8 Isoformi2 (Lyhempi kuin isoformi 1) 1..519. 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001332879.1

ORIGIN      
        1 maenwkncfe eelicpiclh vfvepvqlpc khnfcrgcig eawakdsglv rcpecnqayn
       61 qkpgleknlk ltnivekfna lhvekppaal hcvfcrrgpp lpaqkvclrc eapccqshvq
      121 thlqqpstar ghllveaddv rawscpqhna yrlyhceaeq vavcqyccyy sgahqghsvc
      181 dveirrneir ekvnqlkeev rlqyeklhql ldedlrqtve vldkaqakfc senaaqalhl
      241 germqeakkl lgslqllfdk tedvsfmknt ksvkilmdrt qtctssslsp tkighlnskl
      301 flnevakkek qlrkmlegpf stpvpflqsv plypcgvsss gaekrkhsta fpeasflets
      361 sgpvggqyga agtasgegqs gqplgpcsst qhlvalpgga qpvhsspvfp psqypngsaa
      421 qqpmlpqygg rkilvcsvdn cycssvanhg ghqpyprsgh fpwtvpsqey shplpptpsv
      481 pqslpslavr dwldasqqpg hqdfyrvygq pstkhyvts

• GERP, RNF27 Summary This gene encodes a member of the tripartite motif (TRIM) protein family. Based on similarities to other proteins, the encoded protein is suspected to be an E3 ubiquitin-protein ligase. Regulation of this gene may be altered in some cancers. Mutations resulting in a truncated protein product have been observed in early-onset epileptic encephalopathy (EOEE). [provided by RefSeq, Sep 2016] Expression Ubiquitous expression in kidney (RPKM 42.3), fat (RPKM 41.8) and 25 other tissues See more

Related articles in PubMed

• TRIM8 restores p53 tumour suppressor function by blunting N-MYC activity in chemo-resistant tumours. Mastropasqua F, et al. Mol Cancer, 2017 Mar 21. PMID 28327152, Free PMC Article

(Suomennosta. TRIM8 kontrolloi p53 tuumorisuppressorin  molekulaarista vaihdetta, joka ylläpitää solusykliä pysäyttävien geenien transkriptioaktiivisuutta ja vastetta kemoterapeuttisille lääkeaineille. Tässä selvitellään TRIM8:aa sääteleviä mekanismeja erityisesti munuaiskarsinooma- ja kolorektaalikarsinoomasoluissa, joissa sen ilmenemä on matala. Onkogeenin N-MYC koodaamien mikroRNA-tuotteiden havaittiin säätävän alas TRIM8. Jos niitten määrät saatiin alenemaan, tuumorisolu tuli herkemmäksi kemoterapialle ja TRIM8 myös toipui ja samoin siitä riippuva p53. Edistämällä miR34a tuotantoa saatiin N-MYC geenin aktiviteetti säätymän alas ( ja  sen toksiset, TRIM8:n vaimentavat  miRNA- tuotteet vähenivät).

• TRIM8 plays a key role in controlling the p53 molecular switch that sustains the transcriptional activation of cell cycle arrest genes and response to chemotherapeutic drugs. The mechanisms that regulate TRIM8, especially in cancers like clear cell Renal Cell Carcinoma (ccRCC) and colorectal cancer (CRC) where it is low expressed, are still unknown. However, recent studies suggest the potential involvement of some microRNAs belonging to miR-17-92 and its paralogous clusters, which could include TRIM8 in a more complex pathway. We showed that TRIM8 is a target of miR-17-5p and miR-106b-5p, whose expression is promoted by N-MYC, and that alterations of their levels affect cell proliferation, acting on the TRIM8 transcripts stability, as confirmed in ccRCC patients and cell lines. In addition, reducing the levels of miR-17-5p/miR-106b-5p, we increased the chemo-sensitivity of RCC/CRC-derived cells to anti-tumour drugs used in the clinic. Intriguingly, this occurs, on one hand, by recovering the p53 tumour suppressor activity in a TRIM8-dependent fashion and, on the other hand, by promoting the transcription of miR-34a that turns off the oncogenic action of N-MYC. This ultimately leads to cell proliferation reduction or block, observed also in colon cancer xenografts overexpressing TRIM8.In this paper we provided evidence that TRIM8 and its regulators miR-17-5p and miR-106b-5 participate to a feedback loop controlling cell proliferation through the reciprocal modulation of p53, miR-34a and N-MYC. Our experiments pointed out that this axis is pivotal in defining drug responsiveness of cancers such ccRCC and CRC.

• De Novo Truncating Mutation of TRIM8 Causes Early-Onset Epileptic Encephalopathy. Sakai Y, et al. Ann Hum Genet, 2016 Jul. PMID 27346735 
  
  
• TRIM8 downregulation in glioma affects cell proliferation and it is associated with patients survival. Micale L, et al. BMC Cancer, 2015 Jun 16. PMID 26077989, Free PMC Article

(Suomennosta) Ihmisen gliooma on heterogeeninen ryhmä primäärejä pahanlaatuisia aivokasvaimia, joiden patogeenista mekanismia ei vielä ole ratkaistu (2015) Etsitään uusia gliomaspesifisiä geenejä. Siksi myös TRIM8:n osuus glioomassa on selvitelty ja havaitiin korrelaatiota taudista selviytymisen ja TRIM8 ilmenemän kesken. ..

 Lopuksi havaittiin että miR-17 kohdensi suoraan TRIM8:n 3´UTR- domeeniin ja posttranskriptionaalisesti vaimensi tämän TRIM-proteiinin ilmenemistä.

 TRIM8 vaikuttaa osallistuvan karsinogeneesiin ja gliooman etenemiseen ja transkriptionaalinen TRIM8-vaimenema lienee mahdollinen huonon prognoosin ennuste glioomassa.

• Human gliomas are a heterogeneous group of primary malignant brain tumors whose molecular pathogenesis is not yet solved. In this regard, a major research effort has been directed at identifying novel specific glioma-associated genes. Here, we investigated the effect of TRIM8 gene in glioma. We showed that TRIM8 expression correlates with unfavorable clinical outcome in glioma patients. We found that a restored TRIM8 expression induced a significant reduction of clonogenic potential in U87MG and patient's glioblastoma cells. Finally we provide experimental evidences showing that miR-17 directly targets the 3' UTR of TRIM8 and post-transcriptionally represses the expression of TRIM8. Our study provides evidences that TRIM8 may participate in the carcinogenesis and progression of glioma and that the transcriptional repression of TRIM8 might have potential value for predicting poor prognosis in glioma patients.

• Nucleo-cytoplasmic trafficking of TRIM8, a novel oncogene, is involved in positive regulation of TNF induced NF-κB pathway. Tomar D, et al. PLoS One, 2012. PMID 23152791, Free PMC Article  
• (Suomennosta). TRIM8:n liikkuminen tuman ja sytoplasman välillä osallistuu TNF-indusoidun NF-kB-tien aktiivisuuden positiiviseen säätelyyn. 
   Tulehdusta edistävä sytokiini TNF indusoi NF-kB proteiinia, joka on keskeinen työkalumoduli solun signaaliteissä ja tärkeä niin syövän synnyssä kuin tulehdustaudeissa. Tätä signaalitietä muokkailee posttranslationaalisesti ubikitinaatiot tärkeällä tavalla. (“posttranslationaalinen” tarkoittaa, että peptidirakenteet eivät synny suoraan ubikitiiniketjut kyljissään, vaan niitä lisätään siten, että proteiini saa jonkin varsinaisen tehtävän tai kohtalon  tämän käsittelyn jälkeen).
  • Tässä otsikon työssä katsotaan TRIM8:n osuutta tärkeän NF-kB- signaalitien ubikitinaatioissa ja säätelyssä. TRIM8 säätelee positiivisesti TNF:n indusoimaa NF-kB- tietä. TRIM8 proteiinin eri domeenit omaavat hienosääteiset osuutensa tässä mainitussa säätelyssä. Ubikiitiiniligaasifunktio on tärkeä sekä sytoplasman että tuman alueella NF-kB:n aktivaation säätelyssä. TRIM8 omaa kohdemolekyylin PIAS3 (Aktivoituneen STAT3 proteiini-inhibiittori, joka on SUMO E3 ligaasi) ja mitätöi sen estävän vaikutuksen NF-kB molekyylin p65 osaan  ja jopa indusoi PIA3S:n translokaation tumasta sytoplasmaan hajoamaan ubikityloituna proteosomitiessä. Mutta sensijaan tulehdusta edistävä tuumornekrosisfaktor TNF siirtää TRIM8:n proteiinia pois tumasta sytoplasmaan. Sytoplasmaan siirtynyt TRIM8 taas on TNF:lle tärkeä NF-kB.n aktivaattori. Nyt TRIM8 lisää klonogeenistä ja migraatiokykyä soluissa ( onkogeeniksi mainittu).
• TNF induced nuclear factor kappa B (NF-κB) is one of the central signaling pathways that plays a critical role in carcinogenesis and inflammatory diseases. Post-translational modification through ubiquitin plays important role in the regulation of this pathway. In the current study, we investigated the role of TRIM8, member of RING family ubiquitin ligase in regulation of NF-κB pathway. We observed that TRIM8 positively regulates TNF induced NF-κB pathway. Different domains of TRIM8 showed discrete functions at the different steps in regulation of TNF induced NF-κB pathway. Ubiquitin ligase activity of TRIM8 is essential for regulation of NF-κB activation in both cytoplasm as well as nucleus. TRIM8 negates PIAS3 mediated negative repression of NF-κB at p65 by inducing translocation of PIAS3 from nucleus to cytoplasm as well as its turnover. TNF induces translocation of TRIM8 from nucleus to cytoplasm, which positively regulates NF-κB. The cytoplasmic translocation of TRIM8 is essential for TNF induced NF-κB but not for p65 mediated NF-κB regulation. TRIM8 also enhanced the clonogenic and migration ability of cells by modulating NF-κB. The further study will help to understand the role of TRIM8 in inflammation and cancer. 
   

• Molecular classification of nodal metastasis in primary larynx squamous cell carcinoma. Carinci F, et al. Transl Res, 2007 Oct. PMID 17900511

GeneRIFs: Gene References Into FunctionsWhat's a GeneRIF?

TRIM8 activates STAT3 by suppressing the expression of PIAS3, an inhibitor of STAT3, most likely through E3-mediated ubiquitination and proteasomal degradation.

•   TRIM3 aktivoi STAT3 vaimentamalla  STAT3-inhibiittorin  PIAS3   ( lähettän tämän SUMO E3 ligaasin proteosomisilppuriin).
• Glioblastoma on pahanlaatuisin primääri aivokasvi (GBM) ja sille tyypilliset kantasolunkaltaiset solut (GSC) osaltaan vaikuttavat nopeaa kasvua, hoitoresistenssiä ja tämän fataalin kasvaimen uudelleen esiintymistä. STAT3-signalointi antaa tukea näiden kantasolun kaltaisten solujen ylläpidolle ja proliferaatiolle, eikä tätä mekanismia ole pystytty vielä täysin selvittämään. Tässä artikkelissa tutkijat raportoivat, miten TRIM8 aktivoi STAT3-signaloinnin pitämään yllä kantasolun kaltaisuutta (stemness) ja itseään uudistavaa kykyä (self-renewal). TRIM8 omaa nimen GERP,  “glioblastooman ilmentämä RING finger proteiini”. Sitä ilmenee tasaisesti samalla tavalla sekä normaalissa aivossa että glioblastoomassa huolimatta sen hemizygoottisesta deleetiosta useimmisa glioblastoomissa. Sen ilmenemä myös suuresti korreloi kantasolujen merkitsijöihin.
•  Jos kokeellisesti poistettiin tämän TRIM8 geenin vaikutus – mitä tapahtui? Kantasolunkalaisen solun (GSC) itsestään uudistuvuus aleni ja SOX2, NESTIN ja p-STAT3 geenien ilmenemät alenivat ja sen sijaan gliaalinen erilaistuminen ( differentiaatio) edistyi.
• Jos taas TRIM8 geeni asetettiin yliexpressoitumaan, mitä nyt seurasi? Nyt alkoi ilmetä enemmän p-STAT3, SOX2, NESTIN ja CD133 ja kantasolun kaltaisten solujen itsestään uudistuminen lisääntyi. Havaittiin että TRIM8 pystyi aktivoimaan STAT3 suppressoimalla PIAS3 ( eli sitä SUMO-ligaasia, joka esti aktivoitunutta STAT3:a) Ilmeisesti TRIM8 vain ubikitinoi SUMO:n ja lähetti  proteosomisilppuriin hajoamaan. 
•  Tutkijat havaitsivat mielenkiintoisen seikan: Nyt STAT3 -aktivaatio  puolestaan  sääti ylös TRIM8 niin, että se normalisoitui hemitzygoottigeenideleetiomallissakin. 
• Nämä tiedot osoittavat, että tämä kaksisuuntainen TRIM8-STAT3- signalointi säätelee kantasolujen kaltaisia soluja (GSL) painottaen kantasolun kaltaisuutta. ( siis: ei differentioitumsisuuntaa, joka olisi vähemmän maligni , eikä edes balansoitunutta suuntaa).

• Glioblastoma (GBM) is the most malignant form of primary brain tumor, and GBM stem-like cells (GSCs) contribute to the rapid growth, therapeutic resistance, and clinical recurrence of these fatal tumors. STAT3 signaling supports the maintenance and proliferation of GSCs, yet regulatory mechanisms are not completely understood. Here, we report that tri-partite motif-containing protein 8 (TRIM8) activates STAT3 signaling to maintain stemness and self-renewing capabilities of GSCs. TRIM8 (also known as 'glioblastoma-expressed ring finger protein') is expressed equally in GBM and normal brain tissues, despite its hemizygous deletion in the large majority of GBMs, and its expression is highly correlated with stem cell markers. Experimental knockdown of TRIM8 reduced GSC self-renewal and expression of SOX2, NESTIN, and p-STAT3, and promoted glial differentiation. Overexpression of TRIM8 led to higher expression of p-STAT3, c-MYC, SOX2, NESTIN, and CD133, and enhanced GSC self-renewal. We found that TRIM8 activates STAT3 by suppressing the expression of PIAS3, an inhibitor of STAT3, most likely through E3-mediated ubiquitination and proteasomal degradation. Interestingly, we also found that STAT3 activation upregulates TRIM8, providing a mechanism for normalized TRIM8 expression in the setting of hemizygous gene deletion. These data demonstrate that bidirectional TRIM8-STAT3 signaling regulates stemness in GSC.

2. we provided evidence that TRIM8 and its regulators miR-17-5p and miR-106b-5 participate to a feedback loop controlling cell proliferation through the reciprocal modulation of p53, miR-34a and N-MYC.
3. A pathogenic effect of a heterozygous truncating mutation in the tripartite motif containing 8 (TRIM8) gene on the postnatal development of the human brain.
4. Our study provides evidences that TRIM8 may participate in the carcinogenesis and progression of glioma and that the transcriptional repression of TRIM8 might have potential value for predicting poor prognosis in glioma patients.
5. These findings provide the first mechanistic link between TRIM8 and the drug resistance of clear cell Renal Cell Carcinoma
6. Nucleo-cytoplasmic trafficking of TRIM8, a novel oncogene, is involved in positive regulation of TNF induced NF-kappaB pathway.
7. TRIM8 is a p53 direct target gene that induces p53 stabilization and promotes the degradation of MDM2 protein.
8. Tripartite motif 8 (TRIM8) modulates TNFalpha- and IL-1beta-triggered NF-kappaB activation by targeting TAK1 for K63-linked polyubiquitination.
9. TRIM8 modulates translocation of phosphorylated STAT3 into the nucleus through interaction with Hsp90beta and consequently regulates transcription of Nanog in embryonic stem cells.
10. These findings indicate that TRIM8 enhances the STAT3-dependent signal pathway by inhibiting the function of PIAS3.
    

Muistiin 11.4.2018