Cell Rep. 2018 Apr 3;23(1):239-254.e6. doi: 10.1016/j.celrep.2018.03.076.
Genomic and Molecular Landscape of DNA Damage Repair Deficiency across The Cancer Genome Atlas. Knijnenburg TA, Wang L et al
(Tiivistelmän suomennosta) Abstract
DNA-vaurion korjaustiet moduloivat syöpäriskiä, syövän progredioitumista ja terapeuttista vastetta.
Tiedemiehet ovat systemaattisesti analysoineet somaattisia muutoksia hankkiakseen laajan käsityksen DNA-vaurioitten korjausteitten vajeista 33 syöpätyypissä. Yli kolmasosassa DNA-vaurion korjaustien geenistä havaittiin mutaatioita, joihin liittyi heterozygoottisuuden menetys- näissä geeneissä oli mm. TP53 ja BRCA1/2. Muihin prevalenttisiin muuntumisiin kuuluivat suoran korjauksen geenien EXO3, MGMT ja ALKBH3 epigeneettinen hiljentyminen noin 20 prosentissa (%) näytteistä . Monissa syöpätyypeissä esiintyi vaihtelevalla frekvenssillä homologisen rekombinaation (HR) vajetta (HRD), merkittävimmin ovariaalikarsinoomassa. Useissa muissa syövissä HRD assosioitui huonompaan päätetuloksiin. proteiinin rakenteeseen perustuvat analyysit mahdollsitivat ennusteen tekemisen harvinaisten, toistuvien DNA-vaurion korjausgeenien mutaatioiden hunktionaalisista seuraamuksista. Geeniexpressiotietueesta kehitetty uusi koneelliseen oppimiseen perustuva luokittelu salli tutkijoiden tunnistaa muunnoksia, jotka fenokopioivat vahingollisia TP53 mutaatioita. Nämä ihmisen syövissä tiheään esiintyvät DNA-vaurion korjausgeenien muuntumiset omaavat toiminnallisia seuraamuksia ja saattavat määrätä syövän progredioinnin ja ohjata terapiaa.
Tiedemiehet ovat systemaattisesti analysoineet somaattisia muutoksia hankkiakseen laajan käsityksen DNA-vaurioitten korjausteitten vajeista 33 syöpätyypissä. Yli kolmasosassa DNA-vaurion korjaustien geenistä havaittiin mutaatioita, joihin liittyi heterozygoottisuuden menetys- näissä geeneissä oli mm. TP53 ja BRCA1/2. Muihin prevalenttisiin muuntumisiin kuuluivat suoran korjauksen geenien EXO3, MGMT ja ALKBH3 epigeneettinen hiljentyminen noin 20 prosentissa (%) näytteistä . Monissa syöpätyypeissä esiintyi vaihtelevalla frekvenssillä homologisen rekombinaation (HR) vajetta (HRD), merkittävimmin ovariaalikarsinoomassa. Useissa muissa syövissä HRD assosioitui huonompaan päätetuloksiin. proteiinin rakenteeseen perustuvat analyysit mahdollsitivat ennusteen tekemisen harvinaisten, toistuvien DNA-vaurion korjausgeenien mutaatioiden hunktionaalisista seuraamuksista. Geeniexpressiotietueesta kehitetty uusi koneelliseen oppimiseen perustuva luokittelu salli tutkijoiden tunnistaa muunnoksia, jotka fenokopioivat vahingollisia TP53 mutaatioita. Nämä ihmisen syövissä tiheään esiintyvät DNA-vaurion korjausgeenien muuntumiset omaavat toiminnallisia seuraamuksia ja saattavat määrätä syövän progredioinnin ja ohjata terapiaa.
- DNA damage repair (DDR) pathways modulate cancer risk, progression, and therapeutic response. We systematically analyzed somatic alterations to provide a comprehensive view of DDR deficiency across 33 cancer types. Mutations with accompanying loss of heterozygosity were observed in over 1/3 of DDR genes, including TP53 and BRCA1/2. Other prevalent alterations included epigenetic silencing of the direct repair genes EXO5, MGMT, and ALKBH3 in ∼20% of samples. Homologous recombination deficiency (HRD) was present at varying frequency in many cancer types, most notably ovarian cancer. However, in contrast to ovarian cancer, HRD was associated with worse outcomes in several other cancers. Protein structure-based analyses allowed us to predict functional consequences of rare, recurrent DDR mutations. A new machine-learning-based classifier developed from gene expression data allowed us to identify alterations that phenocopy deleterious TP53 mutations. These frequent DDR gene alterations in many human cancers have functional consequences that may determine cancer progression and guide therapy.
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar