Glukoosiaineenvaihdunta kytkeytyy rintasyöpään. . PubMed uutinen 8.4. 2018

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29615789/

Nature. 2018 Apr 3. doi: 10.1038/s41586-018-0018-1. [Epub ahead of print]

Metabolic enzyme PFKFB4 activates transcriptional coactivator SRC-3 to drive breast cancer.

Dasgupta S^1,2, Rajapakshe K^{3 et al}.

Suomennosta tiivistelmästä) Abstract

Sekä aineenvaihdunnan että transkriptionaalisten ohjelmien muuntumiset ovat  syövässä maamerkkejä, jotka  ylläpitävät nopeaa proliferoitumista ja metastasoitumista. Kuitenkin on vielä epäselvää, millä mekanismeilla  metabolisen uudelleenohjelmoinnin ja transkriptionaalisen säätelyn interaktiot taaphtuvat.   Tässä  artikkelissaan tutkijat osoitatvat transkriptionaalista uudelleen ohjelmointia säätelee entsyymi 6-fosfofrukto-2-kinaasi-2,6-bifosfataasi 4 (PFKFB4) aktivoimalla onkogeenisen SRC3, steroidireseptorikoaktivaattorin.

• Alterations in both cell metabolism and transcriptional programs are hallmarks of cancer that sustain rapid proliferation and metastasis ¹ . However, the mechanisms that control the interaction between metabolic reprogramming and transcriptional regulation remain unclear. Here we show that the metabolic enzyme 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase 4 (PFKFB4) regulates transcriptional reprogramming by activating the oncogenic steroid receptor coactivator-3 (SRC-3).

 Tutkijat käyttivät genominlaajuista  RNAinterferenssipohjaista seulontaa identifioidessaan mahdollisia kinaaseja, jotka moduloivat SRC3:n transkriptionaalisia vasteita  Säätelyentsyymi PFKFB4 ( säätelyentsyymi, joka  syntetisoi vahvaa glykolyysin stimulaattoria)  on   myös    vahva  SRC3:n  stimulaatori, joka taas  on   estrogeenireseptorin koregulaattori.

•  We used a genome-wide RNA interference-based screening method to identify potential kinases that modulate the intrinsic SRC-3 transcriptional response. PFKFB4, a regulatory enzyme that synthesizes a potent stimulator of glycolysis ² , is found to be a robust stimulator of SRC-3 that coregulates oestrogen receptor. 

 PFKFB4 fosforyloi seriinin(S857)  SRC-3:rakenteessa ja lisää täten  sen transkriptionaalista aktiivisuutta kuntaas PFKFB4:n vaimentaminen tai ektooppinen fosforylaatiovajeinen (S857A mutantti) SRC-3   poisti SRC-3 välitteiset  transkriptiotuotteet. Funktionaalisesti PFKFB4-aiheuttama SRC-3 aktivaatio  aiheuttaa glukoosivuota pentoosifosfaattitietä kohden ja täten mahdollistaa  puriinisynteesin  säätelemällä transkriptionaalisesti  ylös transketolaasientsyymin. Lisäksi AMP-deaminaasi1 ja XDH  xantiinidehydrogenaasi ( puriinimetabolian entsyymit)  on tunnistettu  SRC-3 kohdemolekyyleinä, jotka ehkä saattavat  suoraan osallistua  puriinimetabolisassa

• PFKFB4 phosphorylates SRC-3 at serine 857 and enhances its transcriptional activity, whereas either suppression of PFKFB4 or ectopic expression of a phosphorylation-deficient Ser857Ala mutant SRC-3 abolishes the SRC-3-mediated transcriptional output. Functionally, PFKFB4-driven SRC-3 activation drives glucose flux towards the pentose phosphate pathway and enables purine synthesis by transcriptionally upregulating the expression of the enzyme transketolase. In addition, the two enzymes adenosine monophosphate deaminase-1 (AMPD1) and xanthine dehydrogenase (XDH), which are involved in purine metabolism, were identified as SRC-3 targets that may or may not be directly involved in purine synthesis

 Mekanistisesti  SRC-3:n mainittu seriinifosforylaatio lisää sen interaktiota  transkriptiofaktoriinATF4 stabiloimalla SRC-3:n ja ATF4:n rekrytoinnin  kohdegeenin promoottorille.  SRC-3 :n tai PFKFB4:n ablaatio, poisto , vaimentaa  hiiressä  rintatuumorin kasvua  ja ortotooppisessa asetelmassa  estää metastasoitumista  keuhkoon ( S857A SRC-3).

• Mechanistically, phosphorylation of SRC-3 at Ser857 increases its interaction with the transcription factor ATF4 by stabilizing the recruitment of SRC-3 and ATF4 to target gene promoters. Ablation of SRC-3 or PFKFB4 suppresses breast tumour growth in mice and prevents metastasis to the lung from an orthotopic setting, as does Ser857Ala-mutant SRC-3.

 PFKFB4:n  ja fosforyloituneen SRC-3:n  pitoisuudet ovat koholla  ja korreloivat  estrogeenireseptoripositiivisissa  tuumoreissa, kun taas  potilailla, joiden tuumori on basaalista alaryhmää, PFKFB4 ja SRC-3  aiheuttavat   tunnusomaiset proteiinit, jotka korreloivat rintasyövässä  huonoon prognoosiin elininsuhteen. Nämä löydöt viitaavat siihen, että Warburgin tien entsyymi PFKFB4 toimii molekulaarisena tukipisteenä, joka yhdistää sokeriaineenvaihdunnan  trankriptionaaliseen aktivaatioon stimuloimalla SRC-3:n  edistämään aggressiivisia metastaattisia tuumoreita.

•  PFKFB4 and phosphorylated SRC-3 levels are increased and correlate in oestrogen receptor-positive tumours, whereas, in patients with the basal subtype, PFKFB4 and SRC-3 drive a common protein signature that correlates with the poor survival of patients with breast cancer. These findings suggest that the Warburg pathway enzyme PFKFB4 acts as a molecular fulcrum that couples sugar metabolism to transcriptional activation by stimulating SRC-3 to promote aggressive metastatic tumours.