TRIM56, (Kr.7q11.2),
RNF109 (C_V)
Ei erityistä
tietoa perusominaisuuksien lisäksi tässä Pubmed ensiesittelyssä.- sitä laajempi näkymä tulee vähitellen lisätiedoista.
- Koska trim56 LUOKITELLAAN on C_V alaryhmää ja yleisesti esiintyvä kudoksissa, luulisi sen olevan ensiarviolta antiviraali. Siihen viittaavat lisäartikkelit. Kuitenkin kun katsoo rakennetta, siinä on runsaasti NHL-toistoja C-terminaaliseen päätyyn asti, mutta sitä ei luokitella samaan ryhmään muiden TRIM-NHL proteiinien kanssa, joista lähinnä Trim32 vastaa eniten tämän trimin yksinkertaistettua domaanikaava mielestäni. (Trim 32 omaa retrovirusta havaitsevaa rakennetta jailmenee myös tumassa , kun taas tämä sytoplasminen TRIM56 havaitsee sytoplasmista sRNA sekä (+) että (-) sRNA:ta ja lisäksi dsDNA:ta ja herättää interferonituotannon ja antivirusvasteen. Tästä TRIM56.sta on aivan tuoretta tietoa. Sen kohdemolekyyliksi on havaittu vimentiini, joka taas on koholla ovariaalikarsinoomassa. Myös näkyy tuoretta tietoa että sillä on interaktio maligniin myeloomaan. Rakenne on erikoinen, siis se on tosiaan aivan oma triminsä. Kuvaan lopuksi rakennetat.
TRIM56 , (+)ss RNA virukset keltakuumevirus ja dengue 2 (flaviviridae) ja (-)ssRNA virukset influenssavirukset A ja B (orthomyxoviridae)
The
C-Terminal Tail of TRIM56 Dictates Antiviral Restriction of
Influenza A and B Viruses by Impeding Viral RNA Synthesis. Liu
B, et al. J Virol, 2016 May. PMID 26889027, Free
PMC Article (Suomennosta) (2016
artikkeli) Akkkumuloituvan tiedon mukaanTRIM-proteiinit osallistuvat
isäntäkehon antivirusvasteeseen joko vaikutamalla suoraan
antiviraalisina restriktiotekijöinä tai säätelemällä
isäntäkehon luonnollisen immuniteetin signalointia. Yli 70
TRIM-perheen jäsenestä TRIM56 on usean (+)sRNA viruksen
restriktiotekijä ja niihin viruksiin lukeutuu kolme
FLAVIVIRUS perheenjäsentä ( keltakuumevirus, denguevirus ja naudan
virusripulivirus) sekä ihmisen coronavirus (OC43) ja tämä
antiviraalikyky riippuu yksinomaanTRIM56:n
E3-ligaasiaktiivisuudesta Kuitenkin Se impakti, mitkä TRIM56.sta
aiheutuu negatiivisia (-) sRNA viruksia vastaan on ollut epäselvä
asia. Sen takia tutkijat tässä työssään osoittavat, miten TRIM56
kontrolloi influenssa A ja B-virusreplikaatioita soluviljelmässä,
mutta ei kykene estämään Sendai-virusta tai ihmisen
metapneumovirusta, jotka ovat paramyxoviruksia. Mielenkiintoinen seikka oli se, että anti-influenssavirusvaikutus
oli oli kuitenkin riippumaton E3-ligaasiaktiivisuudedsta, B-boxista
ja Coiled-coil- domeenista, sen sijaan riippuvainen C-terminaalin
rakenteesta, sillä C-terminaalin 63 aminohapon päätejakson deleetio,
poisto, poisti myös antivirusvaikutuksen ja toisaalta, TRIM56:n
pelkän C-terminaalisen segmentin rakenne rajoitti
influenssavirusreplikaatiota yhtä tehokkaasti kuin kokopitkä
TRIM56. Mekanistisesti havaittiinTRIM56:n ehkäisevän erityisesti
influenssaviruksen intrasellulaarista RNA-virussynteesiä. Nämä
tutkimukset paljastavat uuden antivirusaktiivisuuden TRIM56:sta: TRIM56 omaa restriktiivistä vaikutusta myös influenssa A ja
B-viruksia vastaan, jotka ovat lääketieteellisesti tärkeitä
ortomyxoviruksia
ABSTRACT Accumulating
data suggest that tripartite-motif-containing (TRIM) proteins
participate in host responses to viral infections, either by acting
as direct antiviral restriction factors or through regulating innate
immune signaling of the host. Of >70 TRIMs, TRIM56 is a
restriction factor of several positive-strand RNA viruses, including
three members of the family Flaviviridae(yellow fever virus, dengue
virus, and bovine viral diarrhea virus) and a human coronavirus
(OC43), and this ability invariably depends upon the E3 ligase
activity of TRIM56. However, the impact of TRIM56 on negative-strand
RNA viruses remains unclear. Here, we show that TRIM56 puts a check
on replication of influenza A and B viruses in cell culture but does
not inhibit Sendai virus or human metapneumovirus, two
paramyxoviruses. Interestingly, the anti-influenza virus activity
was independent of the E3 ligase activity, B-box, or coiled-coil
domain. Rather, deletion of a 63-residue-long C-terminal-tail
portion of TRIM56 abrogated the antiviral function. Moreover,
expression of this short C-terminal segment curtailed the
replication of influenza viruses as effectively as that of
full-length TRIM56. Mechanistically, TRIM56 was found to
specifically impede intracellular influenza virus RNA synthesis.
Together, these data reveal a novel antiviral activity of TRIM56
against influenza A and B viruses and provide insights into the
mechanism by which TRIM56 restricts these medically important
orthomyxoviruses.
Mikä tämän seikan merkitys on?
Influenssan
hoitomahdollisuudet ovat rajallisia ja lääkeresistenttejä
viruskantoja voi puhjeta esiin pienestäkin geneettisestä
muutoksesta. Kun ymmärretään uusia viruksen ja isäntäkehon
välisiä interaktioita, jotka muuntavat viruksen kuntoa, voi
löytyä terapeuttisissa interventioissa uusia kohteita,
lähestymistapoja. Tässä työssä on osoitettu, että TRIM56 on
influenssa A ja B-viruksille sisäsyntyinen restriktiotekijä. Mutta
tämä antivirusvaikutus influenssaviruksia kohtaan (jotka ovat
(-)sRNA viruksia) on päinvastoin kuin sen (+)sRNA viruksia vastaan
osoittama restriktiovaikutus riippumaton (
N-terminaalisista) E3 ligaasiominaisuuksista. Mutta sen
C-terminaalipäädyn lyhyt segmentti esti yhtä tehokkaasti kuin
kokopitkä TRIM56 influenssaviruksia replikoitumasta erityisesti
kohdentamalla viraaliin RNA-synteesiin. Nämä tiedot paljastavat
hämmästyttävän monipuolisen TRIM56-aktiviteetin: se on
kehittänyt monia domeeneja estämään monia virusperheitä.
Niistä käsin on mahdollista kehittää laajakirjoinen
TRIM56-pohjainen antiviraali lähestymistapa lisänä
influenssaprofylaksiaan ja/tai kontrollistrategioihin.
IMPORTANCE:
Options to treat influenza are limited, and drug-resistant influenza virus strains can emerge through minor genetic changes. Understanding novel virus-host interactions that alter influenza virus fitness may reveal new targets/approaches for therapeutic interventions. We show here that TRIM56, a tripartite-motif protein, is an intrinsic host restriction factor of influenza A and B viruses. Unlike its antiviral actions against positive-strand RNA viruses, the anti-influenza virus activity of TRIM56 was independent of the E3 ligase activity. Rather, expression of a short segment within the very C-terminal tail of TRIM56 inhibited the replication of influenza viruses as effectively as that of full-length TRIM56 by specifically targeting viral RNA synthesis. These data reveal the remarkable multifaceted activity of TRIM56, which has developed multiple domains to inhibit multiple viral families. They also raise the possibility of developing a broad-spectrum, TRIM56-based antiviral approach for addition to influenza prophylaxis and/or control strategies.
TRIM56 ja keltakuumevirus, denguevirus serotyyppi2 ja koronavirus OC43 Overlapping and distinct molecular determinants dictating the antiviral activities of TRIM56 against flaviviruses and coronavirus. Liu B, et al. J Virol, 2014 Dec. PMID 25253338, Free PMC Article
( Suomennosta) (2014 artikkeli)TRIM56 estää naudan virusripulivirusta, märehtijän pestivirusta, joka on Flaviviridae perheestä, ((+)ssRNA) , mutta sillä ei ole rajoittavaa vaikutusta vesikulaariseen stomatiittivirukseen (VSV), joka on rhabdovirus ((-)ssRNA).
TRIM56:n antivirusspektriä haluttiin määrittää. Impakti ihmispatogeenejä vastaan on ollut myöskin tuntematon. TRIM56:n molekulaariset determinantitkin, jotka kantavat antivirusvaikutusta, ovat olleet selvittämättä. Tässä työssä osoitetaan, että TRIM56 tekee estettä keltakuumevirukselle (YFV), dengueviruksen serotyypille 2 (DENV2) ja ihmisen koronavirukselle (HCoV) OC43, mutta ei rajoita enkefalomyokardiittivirusta (EMCV), joka on picornaviruksia ((+)ssRNA.s.
TRIM56:n antiflavivirusvaikutus vaatii E3-ligaasiaktiivisuuden, joka perustuu N-terminaaliseen RING-domeeniin, sekä integroituneeseen C-terminaaliin. Mutta restriktio mainittua koronavirusta vastaan aiheutui pelkästä TRIM56 E3 ligaasiaktiivisuudesta (Nidovirales; (+)ssRNA) .
TRIM56 vaikeutti YFV- ja DENV2- virusten (Flavivirales) lisääntymistä suppressoimalla solunsisäisen RNA-viruskertymän. Mutta mainitun koronaviruksen se kompromittoi virussyklin myöhemmässä vaiheessa, mikä viittaisi siihen, että TRIM56 rakenteen eri domeeneilla on erilaisia antivirusmekanismeja.
Yhteenvetona TRIM56 on monipuolinen isäntäkehon antivirusfaktori, joka antaa resistenssiä YFV, DENV2 ja HcoV-OC43 viruksia kohtaan toisiaan kattavi
n, selvästi erotettavissa olevien rakenteellisten determinanttiensa avulla.
ABSTRACT. The tripartite motif-containing (TRIM) proteins have emerged as a new class of host antiviral restriction factors, with several demonstrating roles in regulating innate antiviral responses. Of >70 known TRIMs, TRIM56 inhibits replication of bovine viral diarrhea virus, a ruminant pestivirus of the family Flaviviridae, but has no appreciable effect on vesicular stomatitis virus (VSV), a rhabdovirus. Yet the antiviral spectrum of TRIM56 remains undefined. In particular, how TRIM56 impacts human-pathogenic viruses is unknown. Also unclear are the molecular determinants governing the antiviral activities of TRIM56. Herein, we show that TRIM56 poses a barrier to infections by yellow fever virus (YFV), dengue virus serotype 2 (DENV2), and human coronavirus virus (HCoV) OC43 but not encephalomyocarditis virus (EMCV). Moreover, by engineering cell lines conditionally expressing various TRIM56 mutants, we demonstrated that TRIM56's antiflavivirus effects required both the E3 ligase activity that lies in the N-terminal RING domain and the integrity of its C-terminal portion, while the restriction of HCoV-OC43 relied upon the TRIM56 E3 ligase activity alone. Furthermore, TRIM56 was revealed to impair YFV and DENV2 propagation by suppressing intracellular viral RNA accumulation but to compromise HCoV-OC43 infection at a later step in the viral life cycle, suggesting that distinct TRIM56 domains accommodate differing antiviral mechanisms. Altogether, TRIM56 is a versatile antiviral host factor that confers resistance to YFV, DENV2, and HCoV-OC43 through overlapping and distinct molecular determinants.
TRIM56 E3 ligaasi aloittamassa interferonituotantoa, joka rajoittaa pestivirusta
TRIM56 is a virus- and interferon-inducible E3 ubiquitin ligase that restricts pestivirus infection. Wang J, et al. J Virol, 2011 Apr. PMID 21289118, Free PMC ArticleTRIM56 E3 ubikitiiniligaasi, hajoituskohde vimentiini
The ubiquitin ligase TRIM56 inhibits ovarian cancer progression by targeting vimentin. Zhao L, et al. J Cell Physiol, 2018 Mar. PMID 28771721(Suomennosta) (2018 artikkeli) kaikista syöpäkuolemista 90% johtuu tuumorin metastasoitumisesta, etäpesäkkeistä. Tuumorimetastaasin edellytyksenä on EMT, kudossolukon siirtyminen epiteliaalisesta mesenkymaaliseksi. Vimentiini on yksi EMT ja syöpäprogression välittäjämolekyyli ovariaalisyövässä, jossa se on vahvasti indusoitunut. Tutkimuksessa selvitetään taustamekanismia ovariaalisyöpäsolussa ja verrataan ovariaaliseen normaaliin epiteeliaaliseen solulinjaan. Syövässä tapahtunut vimentiinin indusoituminen ei johtunut transkriptionaalisesta ylössäätymisestä.Mistä siten?
Normaalisoluissa vimentiini hajoaa proteosomitietä, mutta syöpäsolussa se stabiloituu eikä hajoa. Etsittiin minkä ubikitiiniligaasin kohtaanto (target protein) voisi tämä vimentiini normaalisti olla. TRIM56 vahvistui syyksi.
Ovariaalikarsinoomapotilailla TRIM56 transkriptin ja vimentiinin pitoisuudet olivat käänteiset, mikä johti migraatioon ja invaasioon. Tämä on ensimmäinen raportti vimentiiniekspression säädön uudesta posttranslationaalisesta säätelymekanismista, EMT:stä ovariaalikarsinoomasolujen metastaattisesta progressiosta. ( Kts. vimentiinin merkitys)
Tumor metastasis is responsible for 90% of all cancer-related deaths. Epithelial to mesenchymal transition (EMT) is an important prerequisite for tumor metastasis. One of the important mediators of EMT and cancer progression in ovarian cancer is the vimentin protein. The objective of the current study was to evaluate the molecular mechanism that regulates vimentin expression in ovarian cancer cells. Vimentin was robustly induced in the ovarian cancer cell line SKOV-3 compared to normal ovarian epithelial cell line Moody and the induction was not due to transcriptional upregulation. Treatment with the proteasomal inhibitor MG-132 revealed that vimentin is actively degraded by the proteasome in Moody cells and stabilized in the SKOV-3 cell line. Mass spectrometric analysis of vimentin immunoprecipitate of MG-132 treated Moody cells revealed candidate ubiquitin ligases associated with vimentin. RNAi mediated silencing of the candidate ubiquitin in Moody cells and concurrent overexpression of the candidate ubiquitin ligases in SKOV-3 confirmed that TRIM56 is the ubiquitin ligase that is degrading vimentin in Moody cells. RNAi mediated silencing of TRIM56 in Moody cells and ectopic overexpression of TRIM56 in SKOV-3 cells, respectively, significantly up- and down-regulated in vitro migration and invasion in these cells. Analysis of TRIM56 transcript level and vimentin protein expression in 25 patients with ovarian carcinoma confirmed an inverse correlation between TRIM56 and vimentin expression. Cumulatively, our data reveals for the first time a novel post-translational regulatory mechanism of regulating vimentin expression, EMT, and metastatic progression in ovarian cancer cells.
TRIM56 välitteista interferonivasteen stimuloitumista dsDNA-viruksesta . esimerkki herpes simplex 1 viruksesta.
TRIM56-mediated monoubiquitination of cGAS for cytosolic DNA sensing. Seo GJ, et al. Nat Commun, 2018 Feb 9. PMID 29426904, Free PMC Article(Suomennosta, Artikkeli 2018) Solunsisäiset nukleiinihappojensunnistajat, sensorit, käyvät läpi useita sofistisia modifikaatioita, jotka ovat kriittisia antimikrobivasteiden säätelemiseksi. Jotta sytosolinen sensori pystyisi tunnistamaan DNA:ta, sytosolisen sensorin cGAMP-syntaasi tuottaa toisiolähettiä cGAMP joka sitten panee alkuun alavirran signaloinnin indusoiden alfabeta-interferonituotannon. Tässä työssä tutkijat raportoivat, että TRIM56 E3 ligaasin indusoima cGAS monoubikitinaatio on tärkeä sytosoliin ilmestyneen DNA:n havaitsemisessa ja IFNalfa/beta produktiossa, jotta anti-DNA-virusvaste saadaan alkamaan. TRIM56 vaikuttaa cGAS- entsyymissä K335 monoubikitinaation, josta johtuu sen huomattava dimerisaatio, DNA:ta sitova kyky ja cGAMP-tuotanto. Johdonmukaista on, että TRIM56- vajeisten solujen cGAS-välitteinen IFNalfabeta-tuotannon aikaansaanti HSV-1 virusinfektiossa (Herpes simplex1) on puutteellista. Lisäksi TRIM56- vajeiset hiiret osoitavat huoontunutta IFNalfabeta-tuotantoa ja hyvin suurta alttiutta letaalille HSV-1 infektiolle- mutta ei A-influenssa infektiolle. Tämä tieto tekee TRIM56:n ratkaisevaksi komponentiksi siinä sytosolisessa DNA:n tunnistustiessä, mistä indusoituu luonnollinen anti-DNAvirusimmuunivaste.
-
Intracellular nucleic acid sensors often undergo sophisticated modifications that are critical for the regulation of antimicrobial responses. Upon recognition of DNA, the cytosolic sensor cyclic GMP-AMP (cGAMP) synthase (cGAS) produces the second messenger cGAMP, which subsequently initiates downstream signaling to induce interferon-αβ (IFNαβ) production. Here we report that TRIM56 E3 ligase-induced monoubiquitination of cGAS is important for cytosolic DNA sensing and IFNαβ production to induce anti-DNA viral immunity. TRIM56 induces the Lys335 monoubiquitination of cGAS, resulting in a marked increase of its dimerization, DNA-binding activity, and cGAMP production. Consequently, TRIM56-deficient cells are defective in cGAS-mediated IFNαβ production upon herpes simplex virus-1 (HSV-1) infection. Furthermore, TRIM56-deficient mice show impaired IFNαβ production and high susceptibility to lethal HSV-1 infection but not to influenza A virus infection. This adds TRIM56 as a crucial component of the cytosolic DNA sensing pathway that induces anti-DNA viral innate immunity.
Tiedemiehet halusivat sselvittää, mikä funktio TRIM56:lla oli multippelissa myeloomassa ja miten se vaikuttaa myeloomasolun proliferaatioon ja apoptoosiin. Interferonibeeta, IL-6 ja TNRalfa mitattiin. Määriteltiin TRIM56:n vaikutus Tollin IL-reseptorin, TLR3/ toll-IL-1R) , TIR domeeniadaptoriin joka indusoi IFNbeeta (TRIF) signalointitien . Multippelin myelooman soluissa oli kuitenkin TRIM56 huomattavasti alentunut, Kun se saatettiin yliexpressioon, se vaikuttiproliferaatiota suppressoivalta ja aiheutti apoptoosin ja lisääntyneen tulehduksellisten sytokiinien tuotannon. TRIM56 poistogeenisyys taas kohensi myeloomasolujen kasvua, vähensi apoptoosia ja esti tulehduksellisen sytokiinierityksen ja vähensi multippelin myelooman tulehduskomponeenttia.
Johtopäätöksenä arvellaan TRIM56:n toimivan tuumorin suppressorina multippelissa muýeloomassa siten, että se aktivoi TLR3/TRIF signalointitien- ja tästä saadaan parempaa ymmärrystä TRIM56:n osallistumisesta multippelin myelooman patogeneesiin ja saataneen myös lupaavaa hoitostrategiaa MM-potilaille.
TRIM56 may act as a tumor suppressor in MM through activation of TLR3/TRIF signaling pathway, contributing to a better understanding of the molecular mechanism of TRIM56 involvement in MM pathogenesis and providing a promising therapy strategy for patients with MM.
TRIM56 is an essential component of the TLR3 antiviral signaling pathway and reveal a novel role for TRIM56 in innate antiviral immunity. Abstract
(Suomennosta) TRIM56 on tunnistettu TLR3-antiviraalisen signalointitien essentielliksi komponentiksi ja täten on saatu selville uusi tehtävä TRIM56:lle luonnollisen antivirus- immuniteetin piirissä. Kun soluun tulee ulkoa vieras dsRNA, TRIM56:n yliesiintymä vahvistaa tuon vieraan dsRNA:n indusoiman interferonibeetan (IFNbeta) stimuloimien geenien (IGS) ilmenemän. Mutta poistogeeninen TRIM56. tilanne haittaa suuresti IRF3:n aktivoitumista, IFNbeetan indusoitumista ja interferonin stimuloimien geenien ilmenemistä ja antivirusstatuksen aikaansaamista solussa TLR3-ligandivälitteisesti; tästä seuraa vakvasti kompromittoitunut TLR3- välitteinen kemokiinien indusoituminen, jos nyt hepatiiti C-virus (HCV) nfektoi solun.
TRIM56 E3 ubikitiiniligaasi funktiosta aivan itsenäisesti TRIM56 kykenee edistämään TLR3 signalointia . Tähän osallistui lähinnä TRIM56:n ja TRIF:in välinen fysikaalinen interaktio ja TLR3 välitteisen IFN-vasteen vahvistaminen. . Johtopäätös. Tiedot vahvistavat, että TRIM56 on TLR3-väliteisen antiviraalisen signaalitien essentielli komponentti ja että sille on havaittu uusi tehtävä luonnollisessa antiviraalissa immuniteetissa.
Members of the tripartite motif (TRIM) proteins are being recognized as important regulators of host innate immunity. However, specific TRIMs that contribute to TLR3-mediated antiviral defense have not been identified. We show here that TRIM56 is a positive regulator of TLR3 signaling. Overexpression of TRIM56 substantially potentiated extracellular dsRNA-induced expression of interferon (IFN)-β and interferon-stimulated genes (ISGs), while knockdown of TRIM56 greatly impaired activation of IRF3, induction of IFN-β and ISGs, and establishment of an antiviral state by TLR3 ligand and severely compromised TLR3-mediated chemokine induction following infection by hepatitis C virus. The ability to promote TLR3 signaling was independent of the E3 ubiquitin ligase activity of TRIM56. Rather, it correlated with a physical interaction between TRIM56 and TRIF. Deletion of the C-terminal portion of TRIM56 abrogated the TRIM56-TRIF interaction as well as the augmentation of TLR3-mediated IFN response. Together, our data demonstrate TRIM56 is an essential component of the TLR3 antiviral signaling pathway and reveal a novel role for TRIM56 in innate antiviral immunity.
-
TRIM56
is an interferon-inducible E3 ubiquitin ligase that modulates STING
to confer double-stranded DNA-mediated innate immune responses.
/db_xref="MIM:616996"
Kts kuva lähteestä:
-
https://www.researchgate.net/publication/233976637_Identification_of_regulators_of_the_innate_immune_ response_to_cytosolic_DNA_and_retroviral_infection_by_an_integrative_approach
TRIM56 rakenteesta, RNF109. Sisältää NHL-motiiveja.
Siitä huolimata luokitellaan C_V eikä esim C_VII kuten trim32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/XP_011514891.1 ORIGIN 1 mvshgsspsl lealssdfla ckicleqlra pktlpclhty cqdclaqlad ggrvrcpecr 61 etvpvppegv asfktnffvn glldlvkara cgdlragkpa calcplvggt stggpatarc 121 ldcaddlcqa cadghrctrq ththrvvdlv gyragwydee arerqaaqcp qhpgealrfl 181 cqpcsqllcr ecrldphldh pclplaeavr arrpglegll agvdnnlvel eaarrvekea 241 larlreqaar vgtqveeaae gvlrallaqk qevlgqlrah veaaeeaare rlaelegreq 301 varaaaafar rvlslgreae ilslegaiaq rlrqlqgcpw apgpapcllp qlelhpglld 361 knchllrlsf eeqqpqkdgg kdgagtqgge esqsrredep kterqggvqp qagdgaqtpk 421 eekaqttree gaqtleedra qtphedggpq phrggrpnkk kkfkgrlksi srepspalgp 481 nldgsgllpr pifycsfptr mpgdkrspri tglcpfgpre ilvadeqnra lkrfslngdy 541 kgtvpvpegc spcsvaalqs avafsasarl ylinpngevq wrralslsqa shavaalpsg 601 drvavsvagh vevynmegsl atrfipggka srglralvfl ttspqghfvg sdwqqnsvvi 661 cdglgqvvge ykgpglhgcq pgsvsvdkkg yifltlrevn kvvildpkgs llgdfltayh 721 glekprvttm vdgrylvvsl sngtihifrv rspds
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar