Detta är en avhandling från Department of Cell and Molecular Biology, Lund University
Sammanfattning: Popular
Abstract in Swedish På utsidan av insidan - slemmet i tarmen Kroppens
slemhinnor, till exempel de i magsäcken och tarmen, täcks av ett
slemlager. Slemmet skyddar cellerna i slemhinnan från skadliga ämnen och
mikroorganismer genom att ‘fånga’ dem och därmed hindra dem från att nå
fram till cellerna. Slemmet är uppbyggt av stora, trådlika och
’klistriga’ molekyler, så kallade muciner, som gör slemmet segt och
elastiskt. Muciner är glykoproteiner som består av en proteinkedja från
vilken ett stort antal olika kolhydratstrukturer radierar ut.
Kolhydratstrukturerna är anrikade till vissa delar av proteinkedjan, så
kallade mucin-domäner, som gör att mucinet i denna del av molekylen
liknar en ’flask-borste’. Mellan mucin-domänerna finns ’nakna’ regioner
av proteinkedjan. Flera likadana mucin-enheter binds samman, likt
vagnarna i ett tåg, till långa flexibla trådar med så kallade
svavelbryggor. Svavelbryggor kan brytas med kemiska reagenser och om man
behandlar ett mucin med ett sådant reagens delas mucinet sönder i
mucin-enheter. Mucinerna som bildar slem tillverkas av specialiserade
celler i slemhinnan som kallas bägarceller och utsöndras på slemhinnan. I
bindväven, under slemhinnan, finns körtlar med utförsgångar som mynnar i
slemhinnan och som också tillverkar muciner. Förutom de slembildande
mucinerna finns det muciner, som ’sitter fast’ i det ’hölje’
(cellmembran) som omger cellerna. Dessa membranbundna muciner består av
endast en mucin-enhet. Tolv olika muciner är kända idag och de skiljer
sig framför allt i proteinkedjan men även i kolhydratstrukturerna.
Mucinerna har fått beteckningen MUC1 till MUC12, där MUC5 finns i två
varianter MUC5AC och MUC5B. Varje vävnad har sin specifika uppsättning
av muciner. I tarm-slemhinna finns framförallt det slembildande mucinet
MUC2, samt några membranbundna muciner. Jag har de studerat de muciner
som finns i tarm-slemhinnan, framför allt MUC2. Slemmet här har en
speciell funktion jämfört med slem på andra slemhinnor, det ska
förhindra skadliga ämnen från att nå slemhinnan och samtidigt tillåta
näringsämnen från den nedbrutna födan i tarmen att passera. En ökad
förståelse för slemmets och mucinernas egenskaper och funktion samt hur
detta skydd upprätthålls kan hjälpa oss att förstå vad som ’går fel’ när
skyddet sviktar. Muciner renas genom att man ’blandar’ slem med en
stark salt-lösning, mucinerna och andra molekyler blir då lösliga eller
’fria’ och kan ’samlas’ upp. Mucinerna skiljs från andra molekyler och
kan sedan studeras. Jag har visat att MUC2 från tarm hos råtta
(delarbete I) och människa (delarbete II) skiljer sig från andra
slembildande muciner genom att det är ‘olösligt’. Förutom
svavel-bryggorna som fogar samman mucin-enheterna finns i detta slem
ytterligare en bindning, som binder samman trådarna så att ett nätverk
av MUC2 bildas-ett ‘MUC2 komplex’. För att studera hur molekyler i
kroppen bildas, använder man ofta ’organ-kultur med radioaktiv
inmärkning’, vilket innebär att små bitar av vävnad (biopsier) hålls vid
liv i en näringslösning. I näringslösningen tillsätts ett radioaktivt
märkt ämne som cellerna i vävnaden ’bygger’ in i de molekyler som de
tillverkar, som till exempel muciner. Radioaktiviteten används för att
’se’ molekylen. Denna metod bör användas med försiktighet om man
studerar MUC2, eftersom endast en liten del av de radioaktivt märkta
ämnena ’byggs’ in i MUC2 (delarbete III). Den största delen av
radioaktiviteten återfinns i ett annat stort mucin, som består av endast
en mucin-enhet. Jag kan idag inte säga om det är något av de redan
kända mucinerna eller en ny molekyl. Mucinet är svårt att skilja från
MUC2 och om man inte känner till detta och noggrant separerar det från
MUC2 kan man dra felaktiga slutsatser om hur detta mucin utsöndras.
Cancer i tjocktarmen är en av de vanligaste cancer formerna i
västeuropa. Om tumören upptäcks tidigt, kan man förhindra att den
sprider sig och cancersjukdomen kan botas. Molekyler som förändras vid
cancer och som vi lätt kan hitta och mäta kan hjälpa oss att upptäcka
tumörer tidigt. Jag har jämfört MUC2 från normal tjocktarms-slemhinna
med MUC2 från tumören hos individer med cancer i tjocktarmen och sett
att kolhydrat strukturen ändras hos MUC2 vid cancer (delarbete IV).
Möjligtvis kan en “felaktig” MUC2 molekyl, som endast förekommer vid
tjocktarms cancer utnyttjas för att upptäcka tumören på ett tidigt
stadium. De olika glykoproteiner som utgör basen i slemhinneskyddet är
stora och komplicerade strukturer som hittills varit svåra att isolera
och studera. Denna avhandling belyser struktur och egenskaper hos några
av de viktigaste glykoproteinerna med denna funktion i tarmslemhinnan
samt beskriver nya metodologiska angreppspunkter. Studier av detta slag
är en förutsättning för att vi skall förstå de sjukdomstillstånd som är
förknippade med ett nedsatt slemhinneskydd och för en framtida
handläggning av dessa tillstånd.
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar