SIRT1 ja NSC- ja lihassolun erilaistumisesta (2017)

• 
  

  • https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12685
  • Sirtuins at the crossroads of stemness, aging, and cancer

  • Carol O'Callaghan , Athanassios Vassilopoulos

  • First published: 10 October 2017 https://doi.org/10.1111/acel.12685

  
  
  
  Solun erilaistuminen

Solun erilaistumisen ja itsestään uusiutumisen välinen tasapaino on kriittinen seikka aikuisen kantasolun ylläpidossa ja regeneroitumisessa . Sirtuiineilla on havaittu olevan osaa useiden solutyyppien erilaistumisessa. 

Neuraalisen kantasolun (NSC) normaalissa erilaistumisessa translokoituu SIRT1 tumaan, jossa se tekee interaktion tumareseptorin korepressorin NcoR kanssa blokeeraten Notch-Hes1 signaloinnin ja edistäen neuronin erilaistumista. (Hisahara et al. 2008) (Taulukko 1)

Kuitenkin stressiolosuhteet näyttävät erityisesti vaikuttavan SIRT1-funktioihin kantasolun erilaistumistiessä, jopa samassa solutyypissä. Sentakia lievässä oksidaatiossa aiheutuu, että SIRT1 sitouttuu Hes-1 proteiiniin ja ohjaa NSC-erilaistumista kohti astroglialinjaa pikemminkin kuin neuronaalista linjaa (Prozorovski et al. 2008) ja tämä saattaa edistää astroglioosia ja aivojen parantumista vasteena aivon ja selkäytimen vaurioihin. 

Tätä tehtävää tukevaa tietoa yllä mainitun erilaistumistien säätelystä on raportoitu SIRT1:stä, joka osallistuu lihaksen erilaistumiseen. Paasto-olosuhteissa (mikä on tunnettu sirtuiineja aktivoiva tekijä), SIRT1 vastaa muuntuneeseen NAD+/NADP -suhteeseen estämällä lihaksen differentioitumista PCAF-- ja MyoD- deasetylaatiolla (Fulco et al. 2003)

• Cell differentiation 
   
• Given that the balance between cell differentiation and self‐renewal is critical for adult stem cell maintenance and tissue regeneration, studies have revealed a role for sirtuins as regulators of differentiation in several cell types. In normal differentiation of neural stem cells (NSCs), SIRT1 translocates to the nucleus where it interacts with the nuclear receptor corepressor (N‐CoR) to block Notch‐Hes1 signaling and promote neuronal differentiation (Hisahara et al., 2008) (Table 1). However, stress conditions appear to particularly affect SIRT1 functions in stem cell differentiation pathways, even within the same cell type. Therefore, mild oxidation causes SIRT1 to bind to Hes1 and directs NSC differentiation toward the astroglial lineage rather than neuronal (Prozorovski et al., 2008), which might facilitate astrogliosis and healing in response to brain and spinal cord injuries. In further support of its role in regulating differentiation pathways above, SIRT1 has been reported to be involved in muscle differentiation. Under fasting conditions, which are known to activate sirtuins, SIRT1 responds to the altered [NAD(+)]/[NADH] ratio to inhibit muscle differentiation through deacetylation of PCAF and MyoD (Fulco et al., 2003).

Indusoiduissa iPSC soluissa SIRT1 on näyttänyt myös vaimentavan differentiaatiota. Kun kehittyy hiiren iPSC-soluista neuronaalisia kantasoluja NSC, havaitaan Sirt1-pitoisuuksien vähenevän, kun taas mikroRNA miR-34 ( SIRT1-inhibiittori)   lisääntyy. 

Edelleen SIRT1:n farmakologinen inhibitio käyttämällä sen (luonnollista) inhibiittoria nikotinamidia (NAM) lisäsi NSC neuronaalisten kantasolujen ja kypsien hermosolujen kehkeytymistä. (Hu et al. 2014) .

Kun pluripotentistä kantasolusta (PSC)  käsin erikoistui sileän lihaksen soluja (SMC) , SIRT1 sai positiivista säätelyä mikroRNA miR34a:lta, vaikka sitä on yleisesti pidetty SIRT1-suppressorina. Tässä spesifisessä yhteydessä SIRT1 kuitenkin sääteli positiivisesti erilaistumista edistämällä transkriptiotekijöiden ilmentymistä säätelemään SMC-geenejä ja tässä tehtävässä SIRT1 inhiboi H3K9 metylaation (Yu et al. 2015).

• SIRT1 has also been shown to suppress differentiation in iPSCs as well. During the generation of NSCs from mouse iPSCs, levels of Sirt1 have been observed to decrease, whereas miRNA‐34a, an inhibitor of SIRT1, increases. Furthermore, pharmacologic inhibition of SIRT1 using nicotinamide (NAM) enhanced the generation of NSCs and mature nerve cells (Hu et al., 2014a). Although it is generally considered a SIRT1 suppressor, mi‐R34a positively regulates SIRT1 during smooth muscle cell (SMC) differentiation from pluripotent stem cells. In this cell‐specific context, SIRT1 positively regulates differentiation by promoting the expression of transcription factors that regulate SMC genes by inhibiting H3K9 methylation (Yu et al., 2015).

SIRT2 omaa myös monimutkaisia osia sekä erilaistumisen edistämisessä että vaimentamisessa riippuen kudosyhteydestä. Keratinosyyttien erilaistumista saattaa SIRT2 säädellä positiivisesti. Jos Sirt2 puuttuu tilaan liittyy lisääntynyt ilmenemä epidermaalisia kantasolumerkitsijöitä keratiini-5, keratiini-19 ja CD34 ja samalla lorikriinin alentunut ilmentymä. Lorikriini ( loricrin) on terminaalisen keratinosyyttierilaistumisen merkitsijä. (Ming et al. 2014).

• SIRT2 also plays complex roles in both promoting and suppressing differentiation depending on the tissue studied. SIRT2 may positively regulate differentiation of keratinocytes – loss of Sirt2 is associated with increased expression of epidermal stem cell markers keratin‐5, keratin‐19, and CD34, as well as decreased expression of loricrin, a marker of terminal keratinocyte differentiation (Ming et al., 2014).

Adipogeneesiä tarkastellen on SIRT1 adipogeneesiprosessin johdonmukainen negatiivinen säätelijä (Picard et al. , 2004).

SIRT2 puolestaan on osoittautunut preadiposyyttien differentiaatiota estäväksi 3T3 L1-soluissa. Adipogeneesiin johtavaa tapahtumasarjaa on Sirt2 alassäätyminen, mikä lisää FOXO1-asetylaatiota ja täten vaikuttaa FOXO1 fosforylaatioon, nukleaariseen/sytoplasmiseen translokaatioon ja lopulta aktiivisuuteen (Jing et al. , 2007).

• Focusing on adipogenesis and consistent with a negative role described for SIRT1 in this process (Picard et al., 2004), SIRT2 has been shown to inhibit preadipocyte differentiation in 3T3‐L1 cells. Downregulation of Sirt2 increases acetylation of FOXO1, thereby affecting FOXO1 phosphorylation, nuclear/cytoplasmic localization, and ultimately activity, resulting in adipogenesis (Jing et al., 2007).

Sirtuiiniperheen eri jäsenten ainutlaatuiset ilmenemämallit ja susbtraattispesifisyydet voivat sanella solufunktioitten säätelyn. Rasvakudosyhteydessä mainittuna SIRT3- jäsen näkyy tarvittavan ruskean rasvan adiposyyttien erilaistumiseen, mikä on päinvastaista kuin SIRT1:n ja SIRT2: n negatiiviset vaikutukset adipogeneesiin.

 Sirt3-geenin ilmenemän adiposyyteissä ja fibroblasteissa saavat yhteistyössä aikaan. PCG-1alfa ja tumareseptori estrogeenireseptorin kaltainen reseptori alfa (ERRalfa) . Tällainen näyttää vaaditun indusoimaan spesifinen geenieksepressio, joka voi koodata ruskealle rasvakudokselle tyypillistä mallia. Jos Sirt3 puuttuu soluista, niin PGC1alfa ei onnistu täysin indusoimaan ruskealle rasvakudokselle tyypillisen geenin ilmenemää (Giralt et al. 2011).

• Given that unique expression patterns and substrate specificity may dictate cellular functions regulated by the different members of the sirtuin family, SIRT3 appears to be required for the differentiation of brown adipocytes in contrast to the negative effect of both SIRT1 and SIRT2 in adipogenesis. The coordinated action of the transcriptional coactivator peroxisome proliferator‐activated receptor‐γ coactivator‐1α (PGC‐1α) (or PPARGC1A)with the orphan nuclear receptor estrogen‐related receptor‐α (ERR alpha) induces Sirt3 gene expression in white adipocytes and embryonic fibroblasts. This seems to be required for the induction of a brown adipose tissue‐specific pattern of gene expression, as evidenced by the finding that PGC‐1α fails to fully induce brown adipose tissue‐specific gene expression in cells lacking Sirt3 (Giralt et al., 2011).