Sirtuiinista löytyy M. Laakson suomalaistutkimus vuodelta 2007

Sitaatti: Laakso Markku. Sirtuiinitutkimus Reseveratroli

Pääkirjoitus Markku Laakso Duodecim 2007;123:2291–2

"Sirtuiinit – energiatasapainon ja glukoosimetabolian uudet molekyylit

SIRT1:n aktivaattorit sopinevat tyypin 2 diabeteksen hoitoon

Ihmisen elinikä on viime vuosikymmenten aikana olennaisesti pidentynyt. Tähän ovat vaikuttaneet yleisten elinolosuhteiden parantuminen sekä sairauksien ehkäisy ja hoito. Voiko elinikä pidentyä vielä silloinkin, kun sairaudet eivät sitä olennaisesti lyhennä? Sirtuiinien löytyminen vuosituhannen vaihteessa toi uuden ulottuvuuden eliniän pidentämisen mahdollisuuksiin.

Jo 1930-luvulta asti on tiedetty, että energiarajoitus pidentää jyrsijöiden elinikää. Nimenomaan energiamäärä (noin 60–70 % normaalista) eikä energian lähde näyttää tässä suhteessa olevan ratkaiseva tekijä. Energiamäärän vähentäminen saa aikaan kehon lämpötilan laskun sekä glukoosi- ja insuliinipitoisuuden, painon ja rasvamäärän vähenemisen (Guarente ja Picard

2005). Vähäinen energiansaanti tekee eläimet resistentiksi ulkoisille stressitekijöille, kuten oksidatiiviselle stressille. Tämä on tärkeä sopeutumismekanismi, sillä ikääntymisen uskotaan liittyvän ROS:n (reactive oxygen species) muodostukseen.

Evoluution kannalta on ollut hyödyllistä, että organismit pystyvät hidastamaan ikääntymistä ja siirtämään lisääntymistä tuonnemmaksi aikoina, jolloin energiansaanti on ollut niukkaa.

Lisäksi tutkimukset ovat osoittaneet, että niukka energiansaanti suojaa laboratorioeläimiä monilta ikään liittyviltä sairauksilta, kuten syövältä ja diabetekselta.

Johtuvatko vähäisen energiasaannin hyödylliset vaikutukset ainoastaan siitä, että energiamäärä on vähäinen, vai siitä, että vähäinen energiansaanti käynnistää elimistön erilaiset säätelyjärjestelmät? Näyttää siltä, että vähäinenenergiansaanti johtaa aineenvaihdunnan sopeutumis-mekanismeihin, joissa SIR2-geeni (silent information regulator 2, sirtuiini) näyttelee keskeistä osaa. Tämä geeni löydettiin ensimmäisenä hiivasta, ja sen vastine on eläimillä ja ihmisellä

Sirt1.

Sirtuiinit ovat NAD+:sta riippuvaisia proteiinideasetylaaseja. Nämä entsyymit pidentävät elinikää hiivoilla 70 %, madoilla 15–40 %, hyönteisillä 30 % ja hiirillä 30 % (Denu 2005). Sirtuiinit säätelevät lisäksi apoptoosia ja tulehdusvastetta, solujen elämänkaarta, geenitranskriptiota ja aineenvaihduntaa (kuva).

Nisäkkäillä esiintyy seitsemää sirtuiinia (Haigis ja Guarente 2006).

SIRT1–3 ja SIRT5 ovat deasetylaaseja.
SIRT1:tä, SIRT6:ta ja SIRT7:ää on tumassa,
SIRT3–5 sijaitsevat mitokondrioissa ja 
SIRT2:ta on solulimassa.
 SIRT1 säätelee aineenvaihduntaa ja elinikää,
 kun taas SIRT2 ja SIRT6 ovat todennäköisesti tärkeitä syövän synnyn kannalta.
 SIRT3 ja SIRT4 säätelevät myös aineenvaihduntaa
 ja SIRT4 aminohappovälitteistä insuliinin eritystä.

Eniten tutkittu sirtuiini on SIRT1. Sillä on tärkeä rooli aineenvaihdunnan kannalta keskeisissä kudoksissa, kuten haimassa, maksassa ja rasvakudoksessa. SIRT1:n on osoitettu säätelevän erityisesti mekanismeja, jotka liittyvät ikääntymiseen ja energiansäätelyyn paaston ja niukkaenergiaisen ruokavalion aikana. SIRT1:n aktivaatio johtaa eläinmalleissa insuliiniherkkyyden lisääntymiseen sekä glukoosi- ja insuliinipitoisuuksien pienentymiseen. 
SIRT1 on PPARγ:n (peroxisome proliferator-activated receptor γ) estäjä ja aiheuttaa lipolyysin kiihtymisen rasvakudoksessa ja täten rasvakudoksen vähenemisen. SIRT1:n aktivaatio lisää myös insuliinin eritystä haimasta ja suojaa haiman beetasoluja oksidatiiviselta stressiltä (Moynihan ym. 2005).

Maksassa SIRT1:n aktivaatio lisää glukoosin uudismuodostusta PCG-1a:n (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1a) aktivoitumisen kautta (Frescas ym. 2005).
 PCG-1a:n aktivaatio johtaa myös mitokondrioiden määrän ja koon suurenemiseen sekä rasvahappojen hapettumisen kiihtymiseen, joilla on edullinen vaikutus glukoosimetaboliaan. Keskushermostossa SIRT1 suojaa neurodegeneraatiolta Alzheimerin taudin hiirimalleissa.

Omassa tutkimuksessamme osoitimme, että SIRT1:n aktivaattori resveratroli lisää PCG-1a:n aktivoitumista hiirillä (Lagouge ym. 2006). Resveratrolin vaikutukset todettiin sekä lihas- että rasvakudoksessa, missä mitokondrioiden toiminta parani, energiankulutus ja hapenottokyky lisääntyivät, rasvamassa väheni ja insuliiniherkkyys lisääntyi. Resveratroli suojasi hiiriä myös ylipainolta runsasenergiaisen ruokavalion aikana estämällä PPARγ:n (peroxisome proliferator-activated receptor γ) aktivaatiota. Samassa tutkimuksessa osoitimme myös, että Sirt1-geenin polymorfiat säätelevät energiankulutusta tyypin 2 diabeetikkojen lapsilla. Näin ollen on todennäköistä, että hiirillä todetut metaboliamuutokset esiintyvät myös ihmisillä.

(Artikkeliin liittyy selostus tutkijan oman tutkimuksen sisällön kuvaus)

Resveratroli

SIRT1 SIRT1

PGC-1a PPARγ

Mitokondrioiden toiminta Lipolyysirasvakudoksessa

Insuliiniherkkyys Rasvamassa

Energiankulutus

Kuva.resveratroli aktivoi sIrt1-välitteisiä vaikutuksia aineenvaihduntaan (Lagouge ym. 2006).

sIrt1 = sirtuiini 1,

PGC-1a= peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1a,

PParγ= peroxisome proliferator-activated receptor γ

Sirtuiinien monet edulliset vaikutukset ovat johtaneet lääkekehitystyöhön (Percy ym. 2005), ja ensimmäiset SIRT1:n aktivaattorit ovat jo ihmistutkimuksissa. Ennen muuta etsitään uusia lääkkeitä, jotka sopivat tyypin 2 diabeteksen, ylipainon ja metabolisen oireyhtymän hoitoon (Guarente 2006). Nämä »energianrajoitusmimeetit» (calorie restriction mimetics) voisivat tuoda lisäetua erityisesti tyypin 2 diabeteksen lääkehoitoon, koska ne lisäävät insuliiniherkkyyttä ja insuliinin eritystä sekä vähentävät painoa ja rasvamäärää. Myös harvinaiset neurologiset sairaudet, joille on tyypillistä mitokondrioiden toiminnan huononeminen (esim. MELAS), ovat mahdollisesti ainakin osittain parannettavissa SIRT1:n aktivaattoreilla. Kestää kuitenkin vielä vuosia, ennen kuin nämä aineet ovat lääkkeinä käytettävissä. Arvoitukseksi jää edelleen, voivatko nämä lääkkeet pidentää myös ihmisen elinikää."

"Kirjallisuutta

• Baur Ja, Pearson kJ, Price NL, ym.Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature 2006;444:337–42.
• Denu JM. The sir2 family of protein acetylases. Curr opin Chem Biol 2005;9:431–440.
• Frescas D, Valenti L et al. Nuclear trapping of the forkhead transcription factor Foxo1 via sirt-dependent deacetylation promotes expression of gluconeogenetic genes. J Biol Chem 2005;280:20589–95.
• Guarente L, Picard F.Calorie restriction – the sIr2 connection. Cell 2005: 120;473–82.
• Guarente L. Sirtuins as potential targets for metabolic syndrome. Nature 2006:444;868–74.
• Haigis MC, Guarente LP.Mammalian sirtuins – emerging role in physiology, aging. and calorie restriction. Genes Dev 2006:20;2913–21.
• Lagouge M, et al. Resveratrol improves mitochondrial function and protect against metabolic disease by activating sIrT1 and PGC-1a. Cell 2006:127;1109–22.
• Moynihan ka, Grimm aa, Plueger MM, ym. Increased dosage of mammalian sir2 in pancreatic β cells enhances glucose-stimulated insulin secretion in mice. Cell Metab 2005:2;105–17.
• Porcu M, Chiarugi a. The emerging therapeutic potential of sirtuin-interacting drugs: from cell death to lifespan extension. TrENDs Pharmacol sci 2005:26;94–103.
• MARKKU LAAKSO"