(11) SIRT1 ja DNA-metylaatio DNMT1. entsyymillä, (Vaquero 2014)

https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/febs.13053#febs13053-bib-0011 s. 1754-5)

Sirtuins at the crossroads of stemness, aging, and cancer

Carol O'Callaghan

Athanassios Vassilopoulos

First published: 10 October 2017

https://doi.org/10.1111/acel.12685

SIRT1 and DNA methylation

 Suomennosta.

Sirtuiini1 ja DNA-metylaatio (käännös sivuilta 1754-5) 

DNA-metyylitransferaasit lisäävät metyyliryhmiä 5`-asemaan CpG-dinukleotidien sytidiinitähteisiin-CpG-saarekkeiden metylaatio johtaa repressiokompleksien rekrytoitumiseen ja transkriptiotekijöiden alentuneeseen sitoutumiseen. Tämän takia aktiivisti transkriboitu DNA on hypometyloitua, kun taas hiljennetty DNA on hypermetyloitua.

Imettäväisgenomi sisältää kolme DNMT- eli DNA-metyylitransferaasiproteiinia.

De novo-metylaatioista vastaa DNMT3a ja DNMT3B ja ne modifioivat metyloitumatonta DNA:ta. Metylaatioitten ylläpidosta taas huolehtii DNMT1. Se tunnistettiin ensimmäisenä ja se on näistä kolmesta runsainta ja yleisintä. Se on ratkaisevinta tuumorisuppressorigeenien hiljentämisessä ja solun elossapysymisessä. 

DNMT1 siis metyloi DNA:ta. Sen lisäksi se myös vaimentaa transkriptiota ja mekanismina on rekrytoida DNA:lle transkriptiokorepressori DNMT1:een assosioituva proteiini1, HDAC1, HDAC2 ja metyyli-CpG:tä sitova proteiini. Tälla tavalla on SIRT1-sirtuiini ja histonideasetylaatioaktiivisuus linkkiytynyt DNMT1:n suorittamaan DNA-metylaatioon useissa genomisissa kohdissa kuten tumajyväsen rDNA:ssa ja tietyissä tuumorisuppressiogeeneissä. Tämän takia nähdään SIRT1 sijoittautuneena usean poikkeavasti hiljentyneen tuumorisuppressiogeenin promoottoriin, jossa esiintyy niitä hypermetyloituneita 5´CpG-saarekkeita - mutta ei  kuitenkaan vastaaviin promoottoreihin niissä solulinjoissa, joiden geenit eivät ole hypermetyloituneessa tilassa.

Jos ihmissolusta poistetaan (depletoidaan) DNMT1, niissä ilmenee DNA-metylaation puutetta ja kohonneita histoni H4K16Ac-pitoisuuksia rRNA-geeneissä. DNMT1 tekee interaktion sirtuiini SIRT1:n kanssa ja rekrytoi sen rRNA-geeneille,mikä viittaa siihen, että DNMT1 on kriittisen tärkeä tumajyväsen ( nukleolus).

Tutkijat ovat osoittaneet, että DNMT1- entsyymin posttranslationaaliset modifikaatiot ( kuten asetylaatio, sumoylaatio, fosforylaatio, metylaatio, ubikitinaatio) saattaisivat korreloida sen katalyyttisen aktiivisuuden muutoksiin, DNA:ta sitovaan aktiivisuuteen ja stabiliteettiin.

Mielenkiintoista on, että sen N- ja C-terminaalisten alueiden 12 lysiiniä (K) ovat asetyloituneina ja deasetyloivaksi entsyymiksi on tunnistettu SIRT1 sekä in vivo että in vitro. Lisäksi DNMT1:n asetylaatiot ja deasetylaatiot pystyvät muuntamaan sen entsymaattista aktiivisuutta, kapasiteettia hiljentää tuumorisuppressiogeenejä ja kykyä säädellä solusykliä.

DNMT1 ja DNMT3B ovat osana hiljentävää kompleksia,jossa on jäseninä PRC4, EZH2 ja SIRT1. Oksidatiivisen stressin aikana muodostuu tätä kompleksia ja jatkossa se translokoituu niiltä alueilta, joissa ei ole runsaasti GC:tä alueille. joissa on runsaasti GC:tä.

 PRC4 =Polycomb repressive complex 4.

 Eräässä in vivo-koliittimallissa havaittiin geenipromoottoreilla samankaltaista rikastumaa. Tutkijoiden mukaan sellainen rikastuma saattaisi selittää syöpäspesifisen poikkeavan DNA-metylaation ja transkriptionaalisen hiljentymän, mikä heidän mallissaan oli havaittavissa.

Kaikenkaikkiaan nämä löydöt heijastavat merkitsevää funktionaalista suhdetta DNA-metyylitransferaasien (DNMT) ja sirtuiinien (SIRT) kesken.

Suomennos kappaleesta SIRT1 and DNA methylation.

Page 1754-5. In: Sirtuin- dependent epigenetic regulation in the maintenance of genomic integrity.

Laia Bosch-Presegue´ et Alejandro Vaquero(2014).