Seitsemän sirtuiinia (The Silent Information Regulator 2 Family) GEENIT. Johdanto.

SIRTUIINIT

Sirtuiini mainitaan USP7 deubikitinaasin yhteydessä ja koska en ole aiemmin kirjoittanut mitään muistiin sirtuiinisäätelystä, otan tänään tämän asian sirtuiiniristeyksestä esiin itselleni uutena,(ennen kuin jatkan systemaattisesti seuraavaan deubikitinaasiin).Näyttävät  olevan kromosomaalisesti kaukana toisistaan eikä ollenkaan mikään  saman kromosomin geeniryväs.

SIRT1, (10q21.3) SIR2, SIR2L1, SIR2alpha https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/23411

SIRT2, (19q13.2), SIR2, SIR2L, SIR2L2,https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/?term=SIRT2

SIRT3, (11p15.5), SIR2L3, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/23410

SIRT4, (12q24.23-q24.31), SIR2L4 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/23409

SIRT5, (6p23), SIR2L5 , https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/23408

SIRT6, (19p13.3), SIR2L6, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/51548

SIRT7, (17q25.3), SIR2L7, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/51547

Sirtuiinit ovat tienristeykssä jossa on kyltit: Kantasolu, Ikääntyminen ja Syöpä

• https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12685
• Sirtuins at the crossroads of stemness, aging, and cancer

• Carol O'Callaghan , Athanassios Vassilopoulos

• First published: 10 October 2017 https://doi.org/10.1111/acel.12685

SIRTUIINIT ovat proteiineja , jotka vastaavat stressiin ja ohjaavat useita posttranslationaalisia modifikaatioita (PTM) . Näistä  johtuen sirtuiineja pidetään useiden soluprosessien mestarisäätelijöinä. Tiedetään niiden sekä lisäävän solukon elinikää että säätävän spontaania tuumorikehitystä. Koska sekä solujen ikääntyminen että syöpä liittyvät muuntuneeseen kantasolufunktioon, on mahdollista, että sirtuiinit osallistuisivat näihin funktioihin kantasolurooliensa välityksellä, mikä on syytä selvittää. Tähän mennessä tehdyistä tutkimuksista on selvinnyt, että yksittäiset sirtuiiniperheen jäsenet voivat säädellä eri tavalla alkion kantasoluja (ECS), hematopoieettisia kantasoluja (HSC)  ja muita aikuiskantasoluja  (NSC) kudoksessa ja solutyypistä riippuvissa yhteyksissä. Kantasolun ylläpidossa on aiemmin kuvattu sirtuiinijohtoista soludifferentiaation ja signaaliteiden säätelyä, jossa alalvirran effektorit osallistuivat biologisten lopputulosten määräämiseen. Samoin on raportoitu syöpäkantasoluista  (CSC) kudosalkuperästä riippuen- sirtuiinien erilaisia rooleja. Tässä artikkelin katsauksessa valotetaan nykytietämystä, jossa asetetaan sirtuiinit kantasolujen , ikääntymisen ja syövän koordinaatteihin. 

 Tutkijoiden tarkoitus tässä työssä oli sirtuiinien eri yhteyksissä eiintyneiden kantasoluun assosioituneitten roolien paljouden hahmotus ja tarjota suuntaviittoja sirtuiinien merkityksestä syövän ja ikääntymisen suhteen. Samalla he halusivat kehkeyttää parempaa kuvaa sirtuiinien terapeuttisesta potentiaalista. He kaavailevat myös tulevia suuntia paremman tiedon saamiseksi sirtuiineista, jolloin saataneen esiin sirtuiinien funktioiden täysi kirjo normaalissa kantasolussa ja syöpäsolussa.

• Summary
• Sirtuins are stress‐responsive proteins that direct various post‐translational modifications (PTMs) and as a result, are considered to be master regulators of several cellular processes. They are known to both extend lifespan and regulate spontaneous tumor development. As both aging and cancer are associated with altered stem cell function, the possibility that the involvement of sirtuins in these events is mediated by their roles in stem cells is worthy of investigation. Research to date suggests that the individual sirtuin family members can differentially regulate embryonic, hematopoietic as well as other adult stem cells in a tissue‐ and cell type‐specific context. Sirtuin‐driven regulation of both cell differentiation and signaling pathways previously involved in stem cell maintenance has been described where downstream effectors involved determine the biological outcome. Similarly, diverse roles have been reported in cancer stem cells (CSCs), depending on the tissue of origin. This review highlights the current knowledge which places sirtuins at the intersection of stem cells, aging, and cancer. By outlining the plethora of stem cell‐related roles for individual sirtuins in various contexts, our purpose was to provide an indication of their significance in relation to cancer and aging, as well as to generate a clearer picture of their therapeutic potential. Finally, we propose future directions which will contribute to the better understanding of sirtuins, thereby further unraveling the full repertoire of sirtuin functions in both normal stem cells and CSCs.

Johdanto

Sirtuiinit kuuluvat Histoniasetylaasiluokan III entsyymeihin (HDAC III). Niillä on 275 aminohapon katalyyttinen ydindomeeni ja niiden aktiivisuus riippuu koentsyymistä NAD+ ( nikotiiniamidiadeniini dinukleotidi, (B3-4 vitamiinista muodostuva koentsyymi)(Vassilopuolus et al. , 2011).

Imettäväisllä on seitsemän eri sirtuiinia (SIRT1-7) ja ne ovat jaetavissa neljään eri luokkaan (Frye , 2000).

Luokka I: SIRT1, SIRT2, SIRT3

Luokka II: SIRT4.

Luokka III. SIRT5

Luokka IV: SIRT6 ja SIRT7.

Imettäväisten sirtuiinit voidaan luokitella solusijainnin mukaan.

Tumassa sijaitsevat sirtuiinit: SIRT1, SIRT6, SIRT7.

Mitokondriassa sijaitsevat sirtuiinit: SIRT3, SIRT4, SIRT5.

Sytoplasmassa pääasiallisesti sijaitseva sirtuiini: SIRT2 (Houtkooper, 2012).

Yksittäisten sirtuiiniperheenjäsenten erilaisiin biologisiin funktioihin vaikuttaa osaltaan solusijaintien erot, erilaiset ilmenemismallit ja eri substraatikin (kohdemolekyylit).

Alun alkujaan sirtuiinit kuvattiin hiivasta histonideasetylaaseiksi (HDAC), mutta immettäväiskehon sirtuiinit voivat histonien lisäksi säädellä arvioimattoman laajuisen kirjon ei-histoni-pitoisia soluproteiineja deasetyloimalla lysiinejä (K), (poistamalla etikkahapon lysiinistä). Näin sirtuiinin funktiorepertuaari on laajenemistaan laajentunut niiden keksimisen jälkeen; tulee raportteja niiden osuudesta yhä uusissa PTM yhteyksissä ( PTM=posttranslationaalinen modifikaatio).

Tässä yhteydessä mainittuna SIRT6 näyttää säätelevän deasylaatiota (deacylation) (Jiang et al. 2013).

SIRT 6 ja SIRT 4 voivat toimia ADP-ribosyylitransferaasina ( Liszt et al, 2005; Haigis et al. 2006).

SIRT5 voi lisäksi tehdä desuksinylaation (desuccinylation meripihkahapon poisto) ja demalonylaation (demalonylation, malonihapon poisto ) (Du et al. 2011, Park et al, 2013) .

• Introduction. Sirtuins are members of the class III histone deacetylase family of enzymes that share a conserved 275‐amino acid catalytic core domain and are dependent on nicotinamide adenine dinucleotide (NAD⁺) for their activity (Vassilopoulos et al., 2011).
• Phylogenetic analysis divides the seven mammalian sirtuins (SIRT1‐7) into four classes: SIRT1‐3 are in class I, SIRT4 in class II, SIRT5 in class III, and SIRT6‐7 in class IV (Frye, 2000).
• Mammalian sirtuins may also be categorized according to their subcellular localization: SIRT1, 6, and 7 are present in the nucleus, SIRT3, 4, and 5 in the mitochondria, and SIRT2 is found predominately in the cytoplasm (Houtkooper et al., 2012).
• This diversity in subcellular location, combined with differing expression patterns and distinct substrates, contributes to the diverse biological functions of the individual family members.
• Although initially described as histone deacetylases in yeast, mammalian sirtuins also regulate an inestimable range of nonhistone cellular proteins through lysine deacetylation. The repertoire of sirtuin function has continued to expand since their discovery, with roles in additional PTMs being increasingly reported.
• In this regard, SIRT6 has been shown to regulate deacylation (Jiang et al., 2013) and, as well as SIRT4, can function as an ADP‐ribosyltransferase (Liszt et al., 2005; Haigis et al., 2006b). In addition, SIRT5 is capable of desuccinylation and demalonylation (Du et al., 2011; Park et al., 2013a).

Johdanto (jatkoa) 

 

Sirtuiiniaktiivisuuteen ja spesifisyyteen vaikuttaa moni lisämekanismi solusijainnin ja NAD+ koentsyymin saatavuuden lisksi. Niistä varmistuu erilaisten sirtuiinien aktivaatio ja siitä seuraava selvästi erilaisten ja moninaisten susbtraattien stimuloituminen. On tehty katsausta ja kuvattu transkription säätely, erilaiset transkriptiofaktorit ja -repressorir, mikroRNA lajit, posttranslationaalinen säätely, proteiini-proteiini-interaktiot ja säätely pienillä molekyyleillä

(Houtkooper et al. 2012) Käyttämällä tällaisia regulatorisia mekanismeja on miljöön antamilla stimuluksilla (kalorirajoitus mukaanluettuna) ollut kontrolloiva vaikutus sirtuiinin ilmentymiseen ja (tai) aktiivisuuteen. Tämän takia pidetään sirtuiineja stressiin vastaavina entsyymeinä, jotka ohjaavat solun sopeutumisia eli adaptaatioita asetylomia muuttamalla (Acetyl- on etikkahappotähde).

Sirtuiinit näyttävät säädelleen lukuisten alempien organismien pitkäikäisyyttä ( näissä hiiva, nematoda, hedelmäkärpänen) (Haigis et Guarente, 2006; Burnett et al 2011) ja samaa on havaittu myös korkeammissa organismeissa kuten hiilillä ((Kanfi et al, 2012). Tästä on seurannut, että imettäväisten sirtuiinitutkimus on näihin asti intensiivisesti fokusoitu sirtuiinien osuuteen ikääntymisessä ja ikääntymiseen liittyvissä taudeissa.

Tuloksena erilaisista, lysiiniasetylaatiolla säätyvistä proteiineista sirtuiinit vaikuttavat olevan erilaisten soluaktiivisuuksien mestarisäätelijöitä. Näihin soluaktiivisuuksiin mainitaan kuuluviksi geeni-ilmentymä, aineenvaihdunta, telomeeriaktiviteetti, solusykli, erilaistuminen, EMT, apoptoosi, proliferaatio, DNA:n korjaus, ikääntyminen ja vaste oksidatiiviselle stressille. (EMT on epiteliaaliseta mesenkymaaliseksi transitio). 

Mielenkiintoinen seikka on se, että että monet mainituista prosesseista ovat kriittisiä sekä normaalin kantasolun että syöpäkantasolun ylläpidossa ja erilaistumisessa. 

Tässä katsauksessa tutkijat hahmottavat pääpiirteitä eri sirtuiiniperheenjäsenten tehtävistä näissä teissä ja pohtivat sirtuiiniin kohdentamisen mahdollisia terapeuttisia sovellutuksia syövän ja muiden kantasoluun liittyvien tautien hoitamiseksi.

• (Introduction) In addition to subcellular localization and NAD⁺ availability, there are multiple additional mechanisms of regulation that contribute to sirtuin activity and specificity. This ensures activation of different sirtuins and consequent stimulation of distinct and diverse substrates. Transcriptional regulation including various transcription factors/repressors, miRNAs, post‐translational regulation, protein–protein interactions, and regulation by small molecules have all been described (reviewed in Houtkooper et al. (2012)). By employing such regulatory mechanisms, environmental stimuli including calorie restriction (CR) are known to control sirtuin expression and/or activity. Therefore, sirtuins are considered to be stress‐responsive enzymes that direct cellular adaptations by altering the acetylome.
• Although currently debated, sirtuins have been shown to regulate longevity in numerous lower organisms including yeast, nematodes, and fruit flies (Haigis & Guarente, 2006a; Burnett et al., 2011) as well as higher organisms such as mice (Kanfi et al., 2012). Consequently, mammalian sirtuin research has to date been intensely focused on their roles in aging and aging‐related diseases.
• As a result of the variety of proteins that can be regulated by lysine acetylation, sirtuins have been shown to be master regulators of diverse cellular activities such as gene expression, metabolism, telomere activity, cell cycle, differentiation, EMT, apoptosis, proliferation, DNA repair, senescence, and oxidative stress response. Interestingly, many of these are critical processes in the maintenance and differentiation of both normal stem cells and CSCs.
• In this review, we outline the roles various members of the sirtuin family play in some of these pathways and discuss the potential therapeutic implications of targeting sirtuins for the treatment of cancer and other stem cell‐related diseases.

TAULUKKO eräistä tunnetuista sirtuiinifunktioista ja mekanismeista kantasoluissa.

SIRT1 pitää yllä kantasoluominaisuuksia . Mekanismeina tässä on p53 mitokondriaalinen translokaatio, mikä pitää yllä NANOG- ilmentymää (ESC) .

 PRC4 komponentti vaimentaa kehitysajan geenejä (ESC) .

 ROS eliminaatiota, FOXO aktivaatiota ja p53-inhibitiota tapahtuu (HSC) .

 SIRT1 edistää differentaatiota interaktiolla N-CoR kanssa ja blokeeraa Notch-Hes1-signaloinnin (NSC).

SIRT2 edistää erilaistumista. Mekanismina on GSK3B:n negatiivinen säätely (ESC).

SIRT3 pitää yllä kantasoluominaisuuksia. SIRT3 tarvitaan ikääntyneillä HSC-solun uudistumiseen; assosioituu oxidatiiviseen stressiin (HSC).

SIRT6 edistää erilaistumista . Oct4 ja Sox2 promoottoreissa säätelee histonien H3K56 ja H3K9 asetylaatiota.

SIRT6 pitää yllä kantasoluominaisuuksia vaimentamalla Wnt-kohdegeenejä tehden interaktion LEF1 kanssa ja deasetyloimalla Histoni3:n.

SIRT7 pitää yllä kantasoluominaisuuksia säätelemällä UPR^{mt ja} NRF1.

• Table 1. Sirtuin functions and mechanisms of action in stem cells

Sirtuin	Action	Mechanism	Cells/Tissue	References
SIRT1	Maintenance of stemness	Mitochondrial translocation of p53 maintains Nanog expression	ESC	Han et al. (2008)
SIRT1	Maintenance of stemness	Component of PRC4 represses developmental genes	ESC	Kuzmichev et al. (2005)
SIRT1	Maintenance of stemness	ROS elimination, FOXO activation, and inhibition of p53	HSC	Matsui et al. (2012)
SIRT1	Promotes differentiation	Interacts with N‐CoR to block Notch‐Hes1 signaling	NSC	Hisahara et al. (2008)
SIRT2	Promotes differentiation	Negatively regulates GSK3β	ESC	Si et al. (2013)
SIRT3	Maintenance of stemness	Required for HSC self‐renewal at old age, related to oxidative stress	HSC	Brown et al. (2013)
SIRT6	Promotes differentiation	Regulates acetylation of H3K56 and H3K9 at Oct4 and Sox2 promoters	ESC	Etchegaray et al. (2015)
SIRT6	Maintenance of stemness	Represses Wnt target genes by interacting with LEF1 and deacetylating histone 3	HSC	Wang et al. (2016)
SIRT7	Maintenance of stemness	Regulates UPRmt and NRF1	HSC	Mohrin et al. (2015)

Teksti jatkuu…
6.7.2918