(1) Perspektiivit seitsemän sirtuiinin merkityksestä genomin vakaudessa.(Vaquero 2014)

Sirtuiinit kohdentuvat  avainasemassa oleviin histonimerkitsijöihin.  (Vaquero 2014 ) S. 1757

https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/febs.13053

Figure 1
Jokainen sirtuiini on kehittänyt   oman tyypillisen pesifisyytensä tiettyyn histoniasetylaatioon  ja siitä määräytyy niille jokaiselle    spesifiseen kromatiiniin  suhtautuvat funktiot. Kuvassa on käytetty värikoodeja ja tehty yhteenvetoa  sirtuiinien ja histonimerkitsijöiden  keskeisistä  suhteista ja vastaavista funktiosita genomin vakauden ylläpidossa.
 

• Open in figure viewerPowerPoint

• Sirtuins target key histone acetylation marks. Each sirtuin has developed a specific specificity for certain acetylation marks, which determines the specific chromatin‐related functions performed by each of them. Using a color code, the cartoon summarizes these relationships between sirtuins and histone marks and the corresponding function related to genome stability maintenance. 

 (Artikkelin johtopäätöksistä)  

Näkymiä (suomennosta)                      Perspectives

Katsauksen löydökset painottavat sirtuiinien tärkeyttä genomin integriteetin ylläpidossa kompromittoituneissa tilanteissa kuten stressissä, ja yleisemmin ottaen ne tukevat käsitystä sirtuiinien relevanttisuudesta ikääntymisessä ja useissa ihmistaudeissa, Näille sirtuiineihin liittyneille funktioille on perustavaa epigeneettisen muistin säätely. Kuitenkin täsmällisen yleiskäsityksen hankkimiseksi sirtuiinien epigenetiikasta vaaditaan kyllä sirtuiiniperheenjäsenten keskeisten vaikutusten ja toistensa kattavuuden asteen selkeää vahvistamista. Sirtuiineilla on yhteisiä kohteita, mikä viittaa siihen, että ne tekevät yhteistyötä tai täydentävät toisiaan eri stimulusten mukaisesti. 

Selkeä esimerkki sirtuiinien toisiaan täydentävästä aktiivisuudesta on SIRT1 ja SIRT6 sirtuiinien keskinäinen antagonismi, joka niillä on transkriptiotekijän NF-kB suhteen. Tämä NF-kB  on taas kriittinen säätelytekijä tiettyjen ikääntymiseen, proliferaatioon ja tulehduksiin osallistuvien geenien ilmentymisessä. SIRT6 säätelee NF-kB tietä ja vähentää NF-kB:stä riippuvaa apoptoosia ja ikääntymistä ja täten osoittaa anti-inflammatorisuutta. Jotkut tiedot päinvastoin viittaavat siihen, että estämällä NF-kB:tä SIRT1 vahventaa apoptoosia vasteena TNF alfalle.

• The findings that we have reviewed here underscore the importance of sirtuins in maintenance of genome integrity under compromising situations such as stress and support the view that, by extension, sirtuins must be relevant in aging and several human pathologies. Regulation of epigenetic memory is fundamental for these sirtuin‐associated functions. However, acquiring an accurate global view of sirtuins in epigenetics will demand that the degree of interplay and redundancy among and between the family members be clearly established. Sirtuins have common targets, which suggest that they cooperate or complement each other according to different stimuli. A clear example of complementary sirtuin activity is the antagonistic effect that SIRT1 and SIRT6 seem to play on the transcription factor NF‐κB, a critical regulation factor for expression of certain genes involved in aging, proliferation and inflammation. SIRT6 regulates the NF‐κB pathway and decreases NF‐κB‐dependent apoptosis and senescence, thereby playing an anti‐inflammatory role 220. Contrariwise, some data suggest that, by inhibiting NF‐κB, SIRT1 augments apoptosis in response to tumor necrosis factor α 221.

Toinen kiinnostava esimerkki on SIRT1- ja SIRT7- sirtuiinien tekemä polymeraasi I:n säätely. Vasteena eri tyyppisille stresseille säätyy rRNA:n , ribosomaalisen RNA:n, transkriptio. Täten SIRT1 ja SIRT7 saattaisivat säädellä polymeraasi I:n transkriptiota erilaisissa stressiolosuhteissa. Mielenkiintoinen seikka on, että SIRT1 vaimentaa polymeraasi I:n deasetyloimalla sen perus- komponettia TAF1, kun taas SIRT7 on osana polymeraasi I:n transkriptionaalisessa

koneistossa ja lisää se transkriptioaktiivisuutta vaikuttaen antagonistisesti SIRT1 osuuteen.

• Another interesting example, which we previously mentioned, is the regulation of Pol I by SIRT1 and SIRT7. Transcription of rRNA is regulated in response to different types of stress. Hence, SIRT1 and SIRT7 might regulate Pol I transcription in response to different conditions. Interestingly, nucleolar SIRT1 represses Pol I by deacetylating its basal component TAF_I68 61, whereas SIRT7 is part of the Pol I transcriptional machinery and enhances its transcriptional activity, performing an antagonistic role to that of SIRT1 196.

Kriittiseksi tutkimusaiheeksi jääkin sirtuiinien funktionaalisten suhteiden määrittely sirtuiinijoukossa ja sirtuiinien kesken. Mahdollisesti on sirtuiineissa jonkinlaista funktionaalista ylenpalttisuutta ottaen huomioonm, että sirtuiinipoistogeeniset ilmentävät vähemmän aggressiivista fenotyyppiä, mitä olisi odotettu. Esim eräässä tutkimuksessa SIRT1 ja SIRT7-poistogeeniset hiiret osoittivat 50%.n elinkykyisyyttä ja SIRT6 poistogeeniset pysyivät elossa muutaman viikon syntymän jälkeen. SIRT2 ja SIRT6-poistogeeniset näyttivät potevan  massiivia genomin epävakautta, vaikka SIRT3, SIRT4- ja SIRT7-poistogeeniset osoittautuivat altiimmiksi tumorigeneesille ja kestivät heikommin stressiä. Siitä huolimatta tarvitaan lisätutkimuksia sirtuiinien yhteistoiminnan ja toisiaan täydentävän aktiivisuuden selvittämiseksi, jotta selkenisi jokaisen sirtuiinin osuus genomiseen vakauteen.

• Defining the functional relationships among and between sirtuins remains a critical research objective, as reflected by the aforementioned findings and others. There is probably some functional redundancy among sirtuins, given that sirtuin KO mice exhibit a less aggressive phenotype than one might expect 222. For instance, in one study, SIRT1 KO and SIRT7 KO mice exhibited 50% viability and SIRT6 KO mice survived up to a few weeks after birth. Furthermore, although all of the mice presented metabolic defects, only the SIRT1 KO, SIRT2 KO and SIRT6 KO mice seemed to suffer from massive genome instability, although the SIRT3 KO, SIRT4 KO and SIRT7 KO mice did show some predisposition to tumorigenesis and were less resistant to stress. Regardless, further investigation will be needed to elucidate the cooperative and complementary activities of sirtuins in order to clarify the contribution of each sirtuin to genome stability.

Jatkossa suomennan samasta artikkelista   yksityiskohtia.