(6) Sirtuiineista (s. 1750) .FH, CH. HP1. H1 , H2A ja H2B histonit (Vaquero 2014)

  https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/febs.13053#febs13053-bib-0011

Histoni H1 , linkkihistoni kromatiinisäätelyssä (sivulta 1750) 

• H1: a linker histone for chromatin regulation

Toinen tärkeä funktionaalinen suhde sirtuiinien ja histonien kesken käsittää linkkihistonin H1 ja on erityisesti relevanttia fakultatiivisen heterokromatiinin (FH)  säätelylle.

Tutkijat ovat tehneet oletuksen, että H1-asetylaatio (N-terminaaliseen domeeniin) saattaisi vaikuttaa intra- ja internukleosomaalisia vuorovaikutuksia, jotka suosivat vähemmän tiukkaa kromatiinirakennetta –samaan tapaan kuin sirtuiinin ja histoniytimien välinen vaikutus. Tässä mielessä näyttö viittaa siihen, että SIRT1 rekrytoi histonia H1, tekee interaktion sen kanssa ja deasetyloi lysiiniin K26.

 Mielenkiintoista on myös äskettäin kuvattu SIRT1:n , histonin H1 isoformin H1.5 ja vaimennuksen merkitsijän H3K9me2:n genominlaajuinen samaan sijoittautuminen, mikä oletetaan vaadittavan erilaistuneiden imettäväissolujen geeni-ilmenemän ylläpitoon. 

Toinen mielenkiintoinen linkki, joka punoo SIRT1:n ja H1:n erilaistumiseen ja kehitykseen: SIRT1 on kuvattu osana PRC4-kompleksia, jossa on H3K27me3-histonitransferaasin nopeuttajaa (EZH2) ja joka on fundamentaalinen erilaistumisessa. 

PRC4:n yhteydessä EZH2 on osoittautunut metyloivan pikemminkin H1K26-histonin kuin H3K27:n. Sen mukaan SIRT 1 yhdessä EZH2:n kanssa on vaikuttanut H1K26 deasetylaation ja mahdollistanut tämän lysiinitähteen metylaation. 

Kiinnostavaa, että heterokromatiiniproteiini HP1 tunnistaa H1K26me2 ja vaikuttaa osaltaan fakultatiivisen heterokromatiinin (FH) säätelyyn, mikä taas saattaisi osaltaan vaikuttaa geeninilmenemismallin tiukempaan, spesifisempään kontrolliin solujen erilaistumisen ja transformoitumisen aikana.

• Another important functional relationship between sirtuins and histones involves the linker histone H1 and is particularly relevant for the regulation of FH. Researchers have hypothesized that acetylation of H1 (at its N‐terminal domain) might affect intra‐ and inter‐nucleosomal interactions to favor a less compact chromatin structure, similarly to the interplay between sirtuins and core histones 28. In this sense, evidence suggests that SIRT1 recruits, and interacts with, histone H1, and deacetylates it at lysine K26 28. Interestingly, an important genome‐wide colocalization of SIRT1, the histone H1 isoform H1.5 and the repressive mark H3K9me2 has recently been described and has been suggested as being required for the maintenance of gene expression in differentiated mammalian cells 108. Another interesting link tying SIRT1 and H1 to differentiation and development is that SIRT1 has been described as part of polycomb repressive complex 4 (PRC4), a complex that contains the H3K27me3 histone methyltransferase enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) and is fundamental in differentiation 109. In the context of PRC4, EZH2 has been shown to specifically methylate H1K26 rather than H3K27.
• Accordingly, researchers have suggested that SIRT1, in concert with EZH2, deacetylates H1K26 to enable methylation of this residue. Interestingly, heterochromatin protein 1 (HP1) recognizes H1K26me2 and contributes to FH regulation, which might contribute to tighter, more specific control of gene expression patterns during cell differentiation and transformation 110, 111.

Lisätutkimukset ovat osoittaneet, että mitoosissa SIRT1 asettuu kromatiiniin prometafaasista telofaasiin ja antaa osansa yleiseen kromosomaaliseen tiivistymiseen histonideasetylaatiolla ja linkki-histonin H1 kromatiinikuormaukseen ja kondensiini-I kompleksiin, mikä vaikuttaa osaltaan kromosomin integriteettiä ja stabiliteettia. Ei tiedetä, onko osallisena H1K26-deasetylaatio.

• Additional studies have demonstrated that during mitosis SIRT1 localizes to chromatin from prometaphase to telophase, and that it contributes to global chromosomal condensation via histone deacetylation and chromatin loading of the linker histone H1 and the condensin I complex, thereby contributing to chromosome integrity and stability 112. However, whether deacetylation of H1K26 is involved is unknown.

C-elegans -tutkimuksissa synergia SIRT1 ortologin SIR2.1 ja linkkihistonin HIS-24(H1.1) välillä on essentielli pitämässä yllä itusolulinjan merkitsijää H3K27me3. SIR1.1 deasetyloi H3K9Ac subtelomeerisissä alueissa, mikä on edellytys H3K27:n metylaatiolle. HIS-24 tekee spesifisen interaktion H3K27:n kanssa osana heterokromatiinin ylläpitomekanismia.

• In Caenorhabditis elegans the synergy between the SIRT1 ortholog SIR2.1 and the linker histone HIS‐24 (H1.1) is essential for maintaining the mark H3K27me3 in the germ line. SIR2.1 deacetylates H3K9Ac at subtelomeric regions as a prerequisite for H3K27 methylation. Subsequently, HIS‐24 specifically interacts with the H3K27 region as part of a mechanism of heterochromatin maintenance 113.

SIRT 1 säätelemässä histoniytimiä H2A ja H2B  (sivu 1748-9)

 

Myös histoniytimet H2A ja H2B on tunnistettu sirtuiinien substraatteina. 

Esimerkiksi SIRT1 on osallistunut H2A variantin H2A.Z hajoittamiseen. Se liittyy aktiiviin kromatiiniin ja sillä on essentielli osa kehityksen aikana. 

Trypanosoma brusei-mikrobisssa on havaittu kaksi sirtuiinia, TbSir2RP1 osoittaa H2A- ja H2B-histonispesifistä ADP-ribosyylitransferaasi- ja deasetylaasiaktiivisuuksia ja oletetaan niiden osallistuvan DNA:n korjaukseen.

Erityisesti SIRT1:n yliesiintymä indusoi NAD+-riippuvalla aktiivisuudellaan H2A.Z:n alassäätymisen.   SIRT1 osallistuu H2AZ deasetylaatioon ja siitä seuraa histonin ubikitinoituminen lysiineihin K15 ja K 121 ja lopulta hajoaminen proteosomisilppuritiessä.

Sydänhypertrofiatiloissa tämä mekanismi indusoi solukasvua ja inhiboi apoptoosia. 

Tähän löytöön johdonmukainen viimemaikainen työ on osoittanut prostatasyöpäsoluissa histonin H2A olevan ylössäätyneenä ja SIRT1-sirtuiinin olevan alassäätyneenä ja H2A.ZAc on osallistunut onkogeenin ylössäätymiseen.  Nämä löydöt viittaavat SIRT1:n mahdollisuuten toimia terapeuttisena kohdemolekyylinä prostatasyövässä.  

• Sirtuins in regulation of the core histones H2A and H2B
  
  
• Among core histones, H2A and H2B have also been identified as sirtuin substrates (Fig. 1). For instance, SIRT1 has been implicated in degradation of the H2A variant H2A.Z, which is associated with active chromatin and plays an essential role in development. Interestingly, one of the two sirtuins present in Trypanosoma brucei, TbSir2RP1, shows H2A‐ and H2B‐specific ADP‐ribosyltransferase and deacetylase activities, which have been proposed as being involved in DNA repair 105. Overexpression of SIRT1 specifically induced downregulation of H2A.Z via NAD⁺‐dependent activity. SIRT1 is involved in deacetylation of H2AZ, which results in ubiquitination of the histone at Lys115 and Lys121 and, ultimately, in its degradation via a proteasome‐dependent pathway. Under cardiac hypertrophy conditions, this mechanism induces cell growth and inhibits apoptosis 106. Consistent with this finding, recent work has shown that in prostate cancer cells histone H2A and SIRT1 are upregulated and downregulated, respectively, and that H2A.ZAc is implicated in oncogene upregulation 107. These findings suggest the potential of SIRT1 as a therapeutic target for prostate cancer 107.