Sirtuiinit ja Hedgehog signaalitie

 

• https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12685
  

• Sirtuins at the crossroads of stemness, aging, and cancer

• Carol O'Callaghan , Athanassios Vassilopoulos

• First published: 10 October 2017 https://doi.org/10.1111/acel.12685

 

Hedgehog (Hh) signaalitie

Hedgehog-tie kontrolloi normaalia kehitystä ja elinten normaalia muotoa alkionkehityksen aikana; ja aikuiskehossa se pitää yllä homeostaasia, joka kontrolloi solujen proliferoitumista ja erilaistumista (Matsui 2016).

Kun Shh ligandi (Sonic Hedgehog) kiinnittyy reseptoriinsa (Patched) niin transmembraaninen proteiini (Smoothened) aktivoituu ja sallii Shh-effektoreiden Gli-transkriptiotekijöiden vapautumisen, ja siirtymisen tumaan välittämään Hh- kohdegeenien ilmentymistä.

SIRT1 on tunnistettu elävästä kehosta tämän Hh-tien negatiivisena säätelijänä neuronien edeltäjäsoluissa. SIRT1 vaimentaa epigeneettisesti Shh-signaloinnin effektoreita, kun se tekee kompleksin BCL6/BCOR ja vaimentaa Gli1 ja Gli2, jotka ovat vastuussa normaaliin pikkuaivokehitykseen kuuluvien geenien ilmenemisestä.

Tämä sama epigeneettinen säätelymekanismi toimii myös tuumorisuppressorina medulloblastomassa, jossa Hedgehog-tie on aktivoitunut geneettisestä mutaatiosta johtuen.

 Tämä viittaa siihen, että BCL6/ BCOR/SIRT1-kompleksin aktivoiminen saattaa olla terapeuttisesti hyödynnettävissä SHH-riippuvaisissa tuumoreista (Tiberi et al. 2014).

• The Hedgehog pathway controls normal development and organ patterning during embryogenesis and maintains adult tissue homeostasis by controlling cellular proliferation and differentiation (Matsui, 2016). Upon Sonic Hedgehog (Shh) binding to the Patched receptor, the transmembrane protein Smoothened is activated and allows the release and nuclear translocation of Gli transcription factors to mediate expression of Hedgehog target genes. SIRT1 has been identified in vivo as a negative regulator of this pathway in neuron precursors. In complex with BCL6/BCOR, SIRT1 epigenetically represses Shh signaling effectors Gli1 and Gli2, which are responsible for the expression of genes required for normal cerebellar development. Of note, this same mechanism of epigenetic regulation also acts as a tumor suppressor in medulloblastoma where the Hedgehog pathway is activated by genetic mutations. This suggests that activation of the BCL6/BCOR/SIRT1 complex may be exploited therapeutically in Sonic Hedgehog‐dependent tumors (Tiberi et al., 2014).
  

SIRT6 ei ole mainittu kantasoluyhteyksissä, mutta se vaikuttaa kuitenkin säätelevän erästä toista Hedgehog-ligandia, Ihh, Indian hedgehog ja sen alavirran geenejä.

 Kondrosyytit Sirt6-/- hiiristä omasivat alentuneen Ihh-ilmenemän, huonontuneen proliferaation ja differentiaation, sekä vanhentuneelta vaikuttavan  fenotyypin (Pia et al. 2013).

• Although not reported in a stem cell context, SIRT6 appears to regulate expression of another Hedgehog ligand, Indian hedgehog (Ihh), and its downstream genes. Chondrocytes from Sirt6^−/− mice exhibit decreased expression of Ihh, impaired proliferation and differentiation, and a senescent phenotype (Piao et al., 2013). 

• Löysin suomalaisen  tutkimuksen Hedgehog-signalointitiestä.   SITAATTI
  

  http://www.biomedicum.fi/index.php?page=354&lang=1
  
  
  Suomalaiset syöpätutkijat löysivät uuden signaaliteiden evoluution mekanismin
  Helsingin yliopiston tutkijat ovat havainneet evoluution aikana tapahtuneen merkittävän muutoksen Hedgehog-kasvutekijän signaalinvälityksessä. Havainto auttaa ymmärtämään paremmin ihmisen alkionkehitystä ja syövän syntyyn vaikuttavia geneettisiä muutoksia. 
•  Professori Jussi Taipaleen (HY ja KTL) johdolla tehdyn tutkimuksen tulokset julkaistaan arvostetussa Developmental Cell -tiedelehdessä 7.2.2006. Taipaleen Biomedicum Helsingissä toimiva tutkimusryhmä kuuluu Helsingin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan molekyyli- ja syöpäbiologian tutkimusohjelmaan ja Kansanterveyslaitoksen molekyylilääketieteen osastoon.
  Professori Taipaleen ryhmä on myös osa Suomen Akatemian genomitiedon hyödyntämisen huippuyksikköä.
  
  Eri eläinryhmissä alkionkehitystä säätelevät hämmästyttävän samankaltaiset geenit, joista suuri osa on alun perin löydetty tutkittaessa tunnetuinta monisoluista geneettistä malliorganismia, banaanikärpästä. Kehityksen aikana solut säätelevät toistensa kasvua ja erilaistumista erittämällä viestimolekyylejä eli kasvutekijöitä, jotka sitoutuvat toisten solujen pinnalla oleviin reseptoreihin. Näiltä reseptoreilta signaali välittyy solun tumaan useiden proteiinien muodostaman signaalitien kautta, lopulta aktivoiden niin kutsutut transkriptiotekijät, jotka vaikuttavat geenien luentaan.
  Aiemmin on havaittu, että signaaliteiden komponentit ovat säilyneet hyvin läpi evoluution, ja samat signaalitiet säätelevät esimerkiksi ihmisen käden ja kärpäsen siiven kehitystä. Evoluutiossa säilyneitä alkionkehitykselle tärkeitä geenejä voidaankin pitää työkaluina, jotka yhdessä muodostavat eräänlaisen kehityksen työkalupakin. Monimutkaisten signaaliteiden kehittymistä ei kuitenkaan tunneta tarkasti, ja signaaliteiden olemassaoloa on jopa käytetty argumenttina evoluutioteoriaa vastaan.
  Taipaleen tutkimusryhmässä Helsingin yliopistossa tutkitaan syövän kehitykseen altistavien keskeisten signaalinvälitysreittien - joihin myös Hedgehog (Hh)-signaalitie kuuluu - roolia syövässä.
  Koska useat aiemmin banaanikärpäseltä löydetyt Hh-signaalitiehen vaikuttavat geenit ovat osoittautuneet syöpägeeneiksi, ryhmän tutkija Markku Varjosalo eristi hiirestä geenin, joka on banaanikärpäsen Hh-signaalitien niin kutsutun Costal-2-geenin läheisin sukulainen. Ilmeni kuitenkin, että geeni ei nisäkkäissä toimikaan kasvunrajoitegeeninä. Sen sijaan tutkijat havaitsivat että Hedgehog-signaalinvälitysreitin aktiivisuutta nisäkkäillä rajoittaa kasvunrajoitegeeni Su(Fu), jolla on banaanikärpäsessä vain erittäin pieni rooli Hh-signaalitien toiminnassa. Kärpäsen Hh-signaalitie näyttäisi siis olevan kehittyneempi kuin ihmisen Hh-signaalitie.
  Havainto on ensimmäinen raportoitu suuri muutos eläinlajien välillä säilyneeksi luultujen signaaliteiden toiminnassa. Tutkimus myös todistaa, että signaaliteiden kehitys evoluutiossa voidaan selittää mekanismilla, jossa uusia signaalitien osia liittyy olemassa olevien osien väliin.
  Häiriöt ihmisen Hh-kasvutekijän signaalitien toiminnassa alkionkehityksen aikana johtavat vakaviin kehityshäiriöihin. Syntymän jälkeen tapahtuvat mutaatiot Hh-signaalitien geeneissä altistavat tyvisolusyövälle, joka on valkoihoisten yleisin syöpätyyppi, sekä medulloblastoomalle, joka on yleisin lasten ja nuorten pahanlaatuiselle aivokasvain. Keskeisten signaaliteiden toiminnan yksityiskohtainen tunteminen auttaa siten myös ymmärtämään syövän syntymekanismeja.
  Nyt julkaistavassa tutkimuksessa olivat Jussi Taipaleen tutkimusryhmästä mukana Markku Varjosalo ja Song-Ping Li. Tutkimusta rahoittivat Suomen Akatemia, Helsingin yliopisto, Biocentrum Helsinki, Sigrid Juseliuksen säätiö ja Syöpäjärjestö