(5) SIRT1 ja H4K16Ac ja H3K9Ac. SIRT2 ja H4K20me1, SIRT3 , SIRT6. (Vaguero 2014)

 https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/febs.13053#febs13053-bib-0011

SIRT1 histonideasetylaasi ja histonit H4K16Ac ja H3K9Ac (sivu 1746-48) 

SIRT1 ilmentää vahvaa HDAC- aktiivisuutta koeputkessa H4K16Ac- ja H3K9Ac -histoneja kohtaan, mikä on suoraan suhteessa sen kykyyn koordinoida CH ja FH heterokromatiinien muodostumista.

RNA-interferenssitutkimukset ovat osoittaneet että SIRT1-menetys korreloi yleiseen H4K16Ac ja H3K9Ac- histonitunnusten lisääntymiseen ja samalla hetrokromatiinitunnusten H3K9me3 ja H4K20me1 katoamiseen.

• SIRT1 exhibits strong HDAC activity in vitro towards H4K16Ac and H3K9Ac, which is directly related to its capacity to coordinate the formation of CH and FH 27, 28. RNAi studies have shown that SIRT1 loss correlates with a global increase in H4K16Ac and H3K9Ac, together with a loss of the heterochromatin marks H3K9me3 and H4K20me1 28.

Stressivastemekanismina SIRT1 edistää spesifisiin stressivasteihin osallistuvien geenien hiljentämistä edistämällä fakultatiivisen heterokromatiinin (FH) muodostumista. Fakultatiivisen heterokromatiinin muodostumisen aikana SIRT1:n saapuminen kromatiinille johtaa H4K16Ac:n ja H3K9Ac:n deasetyloitumiseen ja ja tästä on suoraan linkki histonin H1 rekrytoimiseen.

Sitten seuraa, että SIRT1 edistää H3K9me3 -muodostusta ( histonin 3:n trimetylaatiota) ja H4K20me1 muodostusta ( H4K20:n monometylaatiota) käsittelyssä olevan geenin koko koodaavan alueen pituudelta. Kuitenkin tunnetaan tarkempaa taustamekanismia vain H3K9me3 histonitunnusmerkin muodostumisesta. 

SIRT1 edistää trimetyloituneen histonin H3K9me3 muodostumisen toiminnallisella suhteellaan SUV39H1 , entsyymiin, joka on tämän modifikaation aikaansaamisen pääentsyymi. Tutkijat pohtivat SIRT1:n ja SUV39H1:n välista funktionaalisesta suhdetta ja kirjoittavat tässä artikkelissa  siitä myöhemmin yksityiskohtia.

SIRT1 on kuvattu myös vaimennuskompleksin (repression complex) komponenttina, joka myös käsittää histoni H3K4:n demetylaasin LSD1/KDM1A ja se on fundamentaalinen nisäkkäiden kehityksessä ja tumorigeneesissä ja se deasetyloi H4K16Ac- histonin ja demetyloi H3K4me1/2 histonin ja täten vaimentaa Notch-signalointitien hallitsemien geenien ilmenemistä.

• As a mechanism of stress response, as mentioned before, SIRT1 promotes silencing of specific genes involved in stress response pathways by promoting FH formation. During FH formation, SIRT1 arrival at chromatin results in deacetylation of H4K16Ac and H3K9Ac and direct recruitment of the linker histone H1 64. Subsequently, SIRT1 promotes establishment of H3K9me3 and H4K20me1 throughout the coding region of the gene 28. However, only the mechanism behind establishment of H3K9me3 is known.
• SIRT1 promotes establishment of H3K9me3 through its functional relationship with SUV39H1, the principal enzyme responsible for this modification 27. We discuss the functional relationship between SIRT1 and SUV39H1 in detail below. Interestingly, SIRT1 has been described as a component of a repression complex that also includes the histone H3K4 demethylase LSD1/KDM1A, which is fundamental in mammalian development and tumorigenesis: it deacetylates H4K16Ac and demethylates H3K4me1/2 to repress expression of genes governed by the Notch signaling pathway 76.

SIRT2 , histonideasetylaasi  ja histonit H4K16Ac ja H3K9Ac, H4K20me1 . PR-SET7  Solusyklin säätely  (sivu 1748)

 

Vaikka SIRT2 on pääasiassa lokalisoitunut sytoplasmaan, se pystyy deasetyloimaan H4K16Ac ja vähemmässä määrin myös H3K9Ac. RNA-interferenssitutkimuksin on osoitettu, että SIRT2:n kato korreloi korkeisiin H4K16Ac:n pitoisuuksiin, mikä on analogista SIRT1:n kadon kanssa.

Tämä SIRT2-aktiivisuus on evoluution aikana konservoitunut ja viittaa siihen , että myös hiivan SIRT2 ortologi Hst2p olisi myös spesifinen H4K16Ac:lle. Mutta H4K16Ac deasetylaatio SIRT2:n avulla ei kuitenkaan johda heterokromatiinin muodostukseen, vaan sen sijaan hyvin tärkeään tehtävään solusyklin kontrolloimisessa. ( Tämä on osoitettu hiiren alkion fibroblasteilla verrattaessa Sirt2-/- ja Sirt1-/- fibroblasteja mitoosissa: mitoottinen Sirt2-/- osoitti H4K16Ac hypoasetylaatiota, mutta tätä ei ilmentynyt Sirt1-/- fibroblasteissa).

Mielenkiintoinen huomio oli, että H4K16Ac säätyy tiukasti solusyklin aikana. Sen huippupitoisuus on S-faasin aikana ja sen pitoisuus laskee hyvin vahvasti G2/M siirtymässä. SIRT2 esiintyy sytoplasmassa koko solusyklin aikana muulloin paitsi G2/M transitiossa, jolloin se sukkuloituu tuman puolelle deasetyloimaan kaiken H4K16Ac:n ennen mitoosiin (M) siirtymistä. .

• Despite being localized chiefly in the cytoplasm, SIRT2 specifically deacetylates H4K16Ac and, to a much lesser extent, H3K9Ac. RNAi experiments show that loss of SIRT2 correlates to high levels of H4K16Ac, analogously to loss of SIRT1 21. This activity has been conserved over evolution, as indicated by the fact that the SIRT2 yeast ortholog Hst2p is also highly specific for H4K16Ac. Unlike SIRT1, deacetylation of H4K16Ac by SIRT2 is not related to heterochromatin formation but instead has a very important role in cell cycle control, as evidenced by the fact that Sirt2^−/− mouse embryonic fibroblasts (MEFs) exhibit H4K16Ac hypoacetylation during mitosis, whereas Sirt1^−/− MEFs do not 21. Interestingly, H4K16Ac is tightly regulated during the cell cycle: its levels peak during S phase and drop dramatically in the G₂/M transition. SIRT2 is present in the cytoplasm throughout the cell cycle except during the G₂/M transition, when it is shuttled to the nucleus where it deacetylates H4K16Ac globally before entering mitosis 21, 29, 77.
  

Alunperin tulkittiin tämä globaali deasetylaatio mitoosiin siirtymisen edellytykseksi ottaen huomioon tämän histonitunnuksen relevanssi kromatiinin tiivistymisen estämisessä. Kuitenkin jatkotutkimukset osoittivat, että SIRT2:lla tapahtuva H4K16Ac:n deasetylaatio on varsinaisesti ylin säätö H4K20me1-kertymälle, monometyloidun histonin kertymän mahdollisuudelle..

Itseasiassa sitten ehdotettiin useita vuosia H4K16Ac -ja H4K20me1- merkkautuneitten histoneitten antagonismia, vastavaikutteisuutta. Tätä perusteltiin siten, että H4K16Ac omaa monometyloidun H4K20me1 metyylitransferaasin (HMT, PR-SET) aktiivisuuden estävää ominaisuutta. Kuitenkin tällainen oletettu antagonismi osoittautui ilmenevän vain G2/M:ssä ja taas muissa yhteyksissä H4K16Ac ja H4K20me1 näyttivät sijoittautuneen yhdessä samaan kohtaan .

Siitä huolimatta tämän (G2/M vaiheen) antagonismin merkitsevyys piilee siinä relevantissa roolissa, mikä H4K20-mono-, di- tai trimetylaatiolla on solusyklin kontrolliin, kehitykseen, kromosomin tiivistymiseen, DNA:n korjaussignalointiin ja genomin stabiliteettiin.

• This global deacetylation of H4K16Ac was originally interpreted as a prerequisite for mitotic entry, given the relevance of this mark in the inhibition of chromatin compaction. However, subsequent studies showed that deacetylation of H4K16Ac by SIRT2 during G₂/M is actually paramount for regulating deposition of H4K20me1 31. In fact, an antagonism between H4K16Ac and H4K20me1 was proposed several years ago 32, based on the inhibitory effect that H4K16Ac has on the methyltransferase activity of the H4K20me1 HMT, PR‐SET7 31, 32. However, this antagonism seems to occur only in G2/M; in other contexts, H4K16Ac and H4K20me1 have been shown to localize together 78. Nonetheless,
  • the significance of this antagonism lies in the relevant role of H4K20 mono‐, di‐ or tri‐methylation in the control of cell cycle progression, development, chromosome compaction, DNA repair signaling and genome stability 79-83. 
     
  H4K20me1 , lysiiniinsä 20 monometyloitunut H4. (Sivu 1748)
  
  
  H4K20me1 on esimerkiksi essentielli kromatiinin tiivistymisessä mitoosin aikana ja solusyklin progredioitumisen aikana. 
  
  
  SIRT2 varsinaisesti säätelee H4K20me1- PR-SET7 histonimetyylitransferaasin aktiivisuutta eikä ainoastaan deasetyloimalla histonia H4K16Ac, vaan myös suoraan moduloimalla entsyymin PR SET7 aktiivisuutta ja dynamiikkaa. Saatujen tietojen mukaan tämä säätely on suoraan vaikuttamassa G2/M-tarkistuskohdan kontrollia. 
  
  
  G2/M:n aikaisessa stressissä SIRT2 sitoutuu vahvasti (histonia metyloivaan) PR-SET/7-entsyymiin , mikä johtaa lisääntyneeseen H4K20me1:n määrään, ja tämä taas korreloi solusyklin blokeerautumiseen G2/M kohdassa stressin aikana. 
  
  
  Lisäksi SIRT2 on hyvin tärkeä solusyklille ja nämä vaikutukset ulottuvat yli G2/M -transitiovaiheessa tapahtuvan H4K16- ja H4K20- histonien säätelyn.
  SIRT2 säätelee muita proteiineja myös muissa solusyklifaaseissa.
  
  
• For instance, H4K20me1 is essential for chromatin condensation during mitosis and cell cycle progression. As we discuss later, SIRT2 actually regulates the H4K20me1 activity of PR‐SET7, not only by deacetylating H4K16Ac but also by directly modulating the activity and dynamics of PR‐SET7. Data show that this regulation is directly involved in G₂/M checkpoint control. Under stress during G₂/M, SIRT2 binds strongly to PR‐SET7, leading to an increase in H4K20me1, which correlates to blocking of the cell cycle at G₂/M 31. Moreover, SIRT2 is very important in the cell cycle and extends beyond regulation of H4K16 and H4K20 in G₂/M: it also helps regulate important proteins in other phases 77, 84-86.

H4K16Ac deasetylaatio ja H4K20 metylaatiot ja DSB korjaus

Entsyymit PR-SET7, SUV320H1, SUV420H2   (Sivu 1748)
 

SIRT3 (Sivu 1748)

 

SIRT3 lokalisoittuu pääasiassa mitokondriaan, jossa se toimii primäärisenä deasetylaasina. Kuitenkin pieni SIRT3- alapopulaatio sijaitsee tumassa. Tietojen mukaan tämä tumassa oleva SIRT3 toimii histonideasetylaasina (HDAC) substraattispesifyyden suhteen lähinnä SIRT2: ta muistuttavalla tavalla ja (rekrytoituna keinotekoisesti geenille) se on transkriptiota vaimentavaa H4K16Ac:n ja H3K9Ac:n deasetylaatiolla. Mutta SIRT3:n menetys ei korreloi yleiseen H4K16Ac:n ja H3K9Ac:n lisääntymään kuten SIRT1 ja SIRT2 menetyksessä tapahtuu, ja tämä viittaisi siihen, että SIRT3 saattaisi säädellä vain jotain tiettyä geenialaryhmää. Tämän kanssa yhtäpitävästi tumassa olevan SIRT3:n on raportoitu joutuvan stressioloissa nopeasti hajoitukseen, mikä johtaa tiettyjen stressiin liittyvien ja nukleaarisesti koodautuvien mitokondriaalisten geenien ilmenemän modulaatioon.

• SIRT3 is mainly localized in the mitochondria, where it acts as the primary deacetylase. However, a small subpopulation of SIRT3 resides in the nucleus. Data show that this nuclear SIRT3 functions as an HDAC that, in terms of substrate specificity, closely resembles SIRT2 and that is transcriptionally repressive when artificially recruited to a reported gene through deacetylation of H4K16Ac and H3K9Ac 51. Unlike loss of SIRT1 or SIRT2, loss of SIRT3 does not correlate to a global increase in H4K16Ac or H3K9Ac, suggesting that this nuclear SIRT3 might regulate only a specific subset of genes. Consistent with this idea, nuclear SIRT3 has been reported to undergo rapid degradation under stress conditions that results in modulation of the expression of certain stress‐related and nuclear‐encoded mitochondrial genes 52.

SIRT6 deasetylaatio ja H3K9Ac.  Telomeerit. DNA DSB korjaus. DNA-PKs stabilaatio. (Sivu 1748-9)

 

Myös SIRT6 kohdentaa histoniin H3K9Ac.

SIRT6-sirtuiinin suorittama H3K9Ac- deasetylaatio on tärkeä telomeerien rakenteen ylläpidossa ja DNA:n kaksoiskatkoksen korjauksessa. Todellakin SIRT6 on pääsirtuiini, joka DNA:n korjaukseen liittyy. SIRT6:n deasetyloiva aktiivisuus H3K9Ac- histonia kohtaan on tarpeen kaksoiskatkosta ympäröivän kromatiinin struktuurin muuttamisiin. Vasteena DNA:n kaksoiskatkokselle SIRT6 assosioituu kromatiiniin ja alentaa H3K9Ac:n pitoisuuksia siten stabiloiden DNA-PKc entsyymien liittymää kromatiiniin ja mahdollistaen korjaustekijöiden liitymisen DNA-vaurioon.

Lisäksi on havaittu SIRT6:n assosioituvan erityisesti telomeereihin ja ilmentävän hyvin spesifistä H3K9Ac- deasetylaasiaktiivisuutta.

SIRT6:n menetys saa aikaan telomeerisiä puutteita kuten kromosomaalisia pääty-pääty-fuusioita ja ennenaikaista ikääntymistä.

Lisäksi SIRT6 osallistuu telomeerien lokalisoimiseen Wernerin oireyhtymän geenin proteiinissa, joka on eräs DNA helikaasi ja osallistuu telomeerin replikoitumiseen S- faasin aikana. Tämä näytön paljous viittaa siihen, että SIRT6 avustaa erikoistunutta kromatiinia propagoitumaan varmistaen asianmukaista telomeerireplikaatiota.

SIRT6:n säätelemä geenin hiljentäminen H3K9Ac-deasetylaatiolla ilmenee kolmessa pääyhteydessä: NF-kB-signaloinnissa, hypoksiassa faktori HIF-1alfan välityksellä ja aineenvaihdunnassa, jossa se näyttää avustavan transformaation aikaista metabolista vaihdetta, joka tunnetaan Warburg-vaikutuksena. https://en.wikipedia.org/wiki/Warburg_effect

• The other sirtuin related to H3K9Ac is SIRT6.

• Deacetylation of H3K9Ac by SIRT6 is important for maintaining telomere structure and for repairing DNA DSBs 19, 36. In fact, SIRT6 is the principal sirtuin associated with DNA repair. Its H3K9Ac deacetylase activity is required for changes in chromatin structure surrounding DSBs. In response to DSBs, SIRT6 associates with chromatin and decreases H3K9Ac levels, thereby stabilizing the association of DNA‐PKcs to chromatin and enabling repair factors to access the DNA lesions 36. Moreover, SIRT6 has been observed to specifically associate with telomeres, exhibiting very specific H3K9Ac deacetylase activity 19.
• Loss of SIRT6 induces telomeric defects such as end‐to‐end chromosomal fusions and premature senescence. Additionally, SIRT6 is also involved in the telomeric localization of Werner syndrome gene protein, a DNA helicase involved in telomeric replication during S phase. This body of evidence suggests that SIRT6 helps propagate specialized chromatin to ensure proper telomeric replication 19. Deacetylation of H3K9Ac by SIRT6 for regulation of gene silencing appears in three main contexts: NF‐κB signaling; hypoxia through the factor HIF‐1α; and metabolism, where it seems to help control the metabolic switch that occurs during transformation, also known as the Warburg effect 65.

 Histonideasetylaasit  ( HDAC) SIRT 1-3 ja SIRT 6 sekä  H3K56Ac.    (Sivu 1748)

Tämä histonimerkki on tärkeä merkki genomin vakaudesta. H3K56 on ydindomeeni, joka sijoittautuu nukleosomin sisääntulo- ja ulosmenokohtiin. Hiivassa tämä tähde on asetyloituna lähinnä S-faasissa ja sitten käy läpi nopean deasetylaation ennen kuin solut menevät solusyklin G2/M transitiovaiheeseen. Tämä modifikaatio on tärkeä nukleosomin uudelleen koostumiselle DNA-replikaation ja DNA:n korjauksen jälkeen. Tämän osoittaa fakta asetyloitumiseen taipuvaisen lysiinin puutteesta: jos sitä puuttuu, kannat ovat geneettisesti epästabiileja. Erittäin tärkeä kehittyvän hiivan genomiselle vakaudelle on H3K56:n virheetön asetyloituminen.

https://www.youtube.com/watch?v=QTGiipCaNJk

Koska hiivan Sir2p, hst3p ja hst4p on raportoitu pääasiallisiksi H3K56 Ac deasetylaaseiksi niin nisäkkäissä tämä tehtävä on kirjattu SIRT 1-3- ja SIRT6-sirtuiineille. Nisäkkäissä normaaliolosuhteissa H3K56Ac on sijoittautuneena kautta koko tuman, mutta DNA-vauriossa sen pitoisuudet nousevat ja se sijoitautuu DNA:n vauriokohtiin, ja niissä se asettuu samaan kuin

γ‐H2AX, pATM, Chk2 ja p53. Kaikki tiedot viittaavat siihen, että asianmukainen H3K56 Ac-säätö on kriittinen genomin vakaudelle ja DNA-vasteelle. 

H3K56Ac:n deasetyloituminen SIRT6:lla näyttää olevan rajoittunut pitämään yllä H3K56Ac:n dynaamisia pitoisuuksia telomeerien kromatiinissa koko solusyklin ajan (eikä siten kuin SIRT1-3- deasetylaatiosissa). SIRT6 on liitetty myös telomeerien integriteetin ylläpitämiseen H3K56Ac-deasetylaatiolla ( sen lisäksi että SIRT säätelee H3K56Ac:ta), sillä SIRT6 näyttää olevan kriittinen estämässä telomeerien vikatoimintaa ja harhautuneitten kromosomipäätyjen keskeisiä fuusioita.

Tämä histonimerkitsijä säätyy erilaisilla sirtuiineilla, mikä tosiasia painottaa sen säätelyn tärkeyttä genomin suojauksen varmsitamsiessa. Jatkotutkimuksia kuitenkin tarvitaan määrittämään näiden sirtuiinien joko suora ko-operaatio tai toisiaan täydentävyys vasteena eri stimuluksille.

H3K56Ac histonin deasetylaatio 

an important mark for genome stability

• H3K56 is a core domain residue that localizes at the entry and the exit points of nucleosomes. In yeast, this residue is acetylated predominantly during S phase, and rapidly undergoes deacetylation when cells enter G₂/M 87-93. This modification is important for nucleosome assembly following DNA replication and DNA repair, as evidenced by the fact that strains lacking a lysine amenable to acetylation at this position are genetically unstable 94, 95. All evidence suggests that correct acetylation of H3K56 in budding yeast is paramount for genome stability. Whereas in yeast Sir2p, Hst3p and Hst4p have been reported to be the major H3K56Ac HDACs, in mammals this role has been attributed to SIRT1–3 and SIRT6. 93, 96-100 (Fig. 1). In mammals, under normal conditions H3K56Ac is spread throughout the nucleus, but upon DNA damage its levels increase and it concentrates in the DNA damage foci, where it colocalizes with γ‐H2AX, pATM, Chk2 and p53 100. All data indicate that proper regulation of H3K56Ac is critical for genome stability and DNA response.

• Unlike deacetylation by SIRT1–3, deacetylation of H3K56Ac by SIRT6 seems to be restricted to maintaining the dynamic changes in H3K56Ac levels in telomeric chromatin throughout the cell cycle 101. Together with regulation of H3K9Ac, deacetylation of H3K56Ac by SIRT6 has also been linked to maintenance of telomere integrity, as it is critical for preventing telomere dysfunction and aberrant chromosomal end‐to‐end fusions 19, 101, 102. The fact that this histone mark is regulated by different sirtuins underscores the importance of its regulation to ensure genome protection. However, further studies on this regulation will be required to determine whether these sirtuins cooperate directly or perform complementary roles in response to different stimuli.

SIRT7, ei-nukleolaaristen geenien transkription vaimentaja

H3K18Ac deasetylaatiolla.  Uusia sirtuiinien transkriptionaalisen vaimennuksen merkitsijöitä. ELK4 interaktio.   (Sivu 1749)

SIRT7 on viime aikoina liitetty erään ei- tumaperäisten geenien sarjan transkription repressioon niiden promoottoreiden H3K18Ac:n deasetylaatiolla.

SIRT7 kohdentaa tuumorisuppressioon liittyvään geeniverkostoon tekemällä interaktion syöpään assosioituvan transkriptiofaktorin ELK4 kanssa. Näissä promoottoreissa tapahtuva SIRT7 tekemä deasetylaatio on välttämätön ihmisen syöpäsolujen essentiellien piirteiden ylläpidolle.- kuten ankkuroitumisesta riippumaton kasvu ja kontakti-inhibition välttö. Edelleen SIRT7 vaaditaan myös H3K18:n  yleiseen hypoasetylaatioon, mikä liittyy viruksen onkoproteiiniin E1A, joka vastaa solun transformaatiosta. Lisäksi SIRT7 vähentämisen (depleetion) on raportoitu alentavan tumorigenisyyttä ihmissyövän xenografteissa hiiressä. Kaikenkaikkiaan nämä löydöt viittaavat siihen H3K18Ac:n  deasetylaasiaktiivisuudellansa SIRT7 on tärkeä kromatiinin säätelyssä, solujen transformaatio-ohjelmissa ja tuumorin mudostumisessa in vivo, elävässä kehossa.

• Deacetylation of H3K18Ac: a new transcriptional repression mark for sirtuins

• SIRT7 has recently been linked to repression of transcription of a set of non‐nucleolar genes, through deacetylation of H3K18Ac at their promoters 103.
• SIRT7 targets a network of genes related to tumor suppression through its interaction with the cancer‐associated transcription factor ELK4. Deacetylation of H3K18Ac by SIRT7 at these promoters is necessary for maintaining essential features of human cancer cells, such as anchorage‐independent growth and escape from contact inhibition. Furthermore, SIRT7 is also required for the global hypoacetylation of H3K18 associated with the viral oncoprotein E1A, which is responsible for cellular transformation. Moreover, depletion of SIRT7 has been reported to reduce the tumorigenicity of human cancer cell xenografts in mice 103. Altogether, these findings suggest that SIRT7, through its H3K18Ac deacetylase activity, is important in chromatin regulation, cellular transformation programs and tumor formation in vivo 103.

 SIRT2  ja H3K18Ac histonin  deasetylaatio (sivu 1749) 

SIRT7:n lisäksi myös SIRT2 on äskettäin syyllistetty transkriptionaaliseen repressioon H3K18Ac- deasetylaation tekemisestä. Eräässä toisessa Listera monocytogenes-bakteeria koskevassa tutkimuksessa isäntäkehon SIRT2 translokoitui tumaan ja vaimensi erään geenialaryhmän. Tämä prosessi johtui bakteerin pintareseptorista InLB ja bakteerin infektoimiselle sen merkitys on kriittinen. Mielenkiintoinen havainto oli, että infektioituminen oli heikompaa niissä soluissa, joissa SIRT2 aktiivisuus oli estettynä tai Sirt2-/- soluissa.

• In addition to SIRT7, SIRT2 has also recently been imputed in transcriptional repression through H3K18Ac deacetylation. In one study, upon infection of human cells with the bacterium Listeria monocytogenes, the host SIRT2 translocated to the nucleus and repressed a subset of genes. This process depends on the bacterial surface receptor InLB and is critical for bacterial infection. Interestingly, the authors of the study observed that infection was impaired in cells in which SIRT2 activity was blocked and in Sirt2^−/− cells 104.