IMMUNOFILIINIEN suurperheestä: syklofiliini perhettä , FKBP-perhettä ja parvuliineja.

Lähdeietoa IMMUNOFILIINIEN SUPERPERHEESTÄ (2018 artikkelista )

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7112023/

Virology. 2018 Sep; 522: 46–55.

Published online 2018 Jul 12. doi: 10.1016/j.virol.2018.06.011

PMCID: PMC7112023

PMID: 3001485  Cyclophilins and cyclophilin inhibitors in nidovirus replication

Adriaan H. de Wilde, Uyen Pham, Clara C. Posthuma, and Eric J. Snijder^⁎

Syklofiliinit (Cyclophilins) , peptidyyli-prolyyli cis-trans isomeraasit (PPIases) kuuluvat IMMUNOFILIINIEN superperheeseen, jossa on 19 syklofiliiniä, 18 FKBP- proteiinia ja 3 parvuliinia.

Parvuliinien nimet ovat: PIN1, PAR14 ja PAR17.

FKBP- proteiinien nimi tulee sanoista:  FK506-Binding Proteins.

SYKLOFILIINEJÄ (CYP) ja FKBP-proteiineja on yleisesti sekä eukaryosyyteillä että prokaryosyyteillä ja kummatkin proteiiniperheet tunnistettiin alunperin niiden kyvystä sitoa immunosuppressiivista syklosporiinia A (CsA) ( 1984) ja vastaavasti FK506 tai rapamysiiniä  ( sirolimus, takrolimus) .

 (Näistä mainituista antimikrobiaineista linkissä kuvia:

(1) Syklospooriini A https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/cyclosporin-A

https://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=20040607001172

(2) Rapamysiini, Sirolimus https://www.stemcell.com/rapamycin.html

https://www.fass.se/LIF/result?userType=0&query=rapamycin

Rapamysiini, Sirolimus

(3) FK506, Tacrolimus https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/68/Tacrolimus2DCSD.svg/1200px-Tacrolimus2DCSD.svg.png

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7533090/

https://vdocuments.mx/tacrolimus-fk506-versus-cyclosporine-microemulsion-neoral-as-maintenance.html  )

(Suom.) PARVULIINIT löydettiin E. Coli - bakteerin sytoplasmasta ja ne ovat pienimpiä tunnettuja  PPIaasiaktiivisuuden omaavia proteiineja (1984) (PPIaasi= peptidyyli-prolyyli cis-trans isomeraasi).

Tällaista aktiivisuutta vaaditaan katalysoimaan proliinitähteiden ylävirrassa sijaitsevien peptidisidosten cis-trans isomerisoitumista. Tämä kohta  on rajoittava tekijä  proteiinin laskostumistahdissa (1993) .

Ensimmäisen PPIaasiaktiivisuutta omaavan proteiinin tunnistaminen ajoittui samaan vaiheeseen kun B-tymosyyttejä puhdistettiin soluproteiineista, jolloin havaittiin proteiinia, jolla oli suuri affiniteetti immunosupressoivaa syklosporiiniA:ta (CsA) kohtaan. Tämä olikin sama proteiini kuin syklosporiinia sitova proteiini A, syklofiliini A (CypA) .

(Suom.) Syklosporiinit (Cyps) osallistuvat laajalti soluprosesseihin, proteiinien laskostamiseen, proteiinien kuljetuksiin ja solusignalointiin. 

(Suom.) Kaikki PPIaasi -superperheen jäsenet omannevat ( jossain määrin ainakin?)  samaa entsyymiaktiivisuutta. Kuitenkin mainituissa  kolmessa alaperheessä proteiinisekvenssit ja rakenteet eroavat hyvin paljon. Arvellaan, että ihmisgenomsissa olisi 19 syklofiliiniä, 18 FKBP- proteiinia ja 3 parvuliinia , jotka ovat koodaavia geenejä. Lisäksi on havaittu pseudogeenejä (2015 tiedon mukiaan).

Syklofiliinejä on havaittu laajalti eri organismeilla:  nisäkkäillä, kasveilla , hyönteisillä, sienillä ja bakteereilla.

Kuitenkaan joka ainut syklofiliini ei katalysoi proteiinin proliineja edeltävien sidosten cis-trans- isomerisaatiota. 

Koeputkitutkimuksissa on havaittu vain seitsemästä ihmisen syklofiliinistä PPIaasi aktiivisuutta. 

Joissain syklofiliineissä on ainoastaan PPIaasi- domeeni, kuten CypA syklofiliinillä, kun taas toisissa syklofiliineissä on tämän domeenin rinnalla jokin signaloiva tai moduloiva domeeni, joka kontrolloi niiden subsellulaarista lokalisoitumista ja/ tai mahdollisesti niillä on jokin spesifinen solufunktio Monen syklofiliinin funktio on vielä tuntematonkin ( 2006, 2015) . On osoittautunut vaikeaksi tunnistaa PPIaasiaktiivisuuden luonnollisia substraatteja (2015).

 On osoittautunut, että CypA, CypB ja CypD omaavat funktiota myös eräiden RNA-virusryhmien replikaatiossa. Näiden mainittujen syklofiliinien solufunktioista muutama  sana enemmän:( Myös Gene Cards  linkit ohessa)

(Suom.) CYPA ( 7p13) Peptidyl-Prolyl Cis-Trans Isomerase A

 

(Suom.) Syklofiliini A (CypA, 18 kDa sytosolinen PPIaasi A. Sen nimi on myös Cyp18 (kDa). Se on yksi sytoplasman kaikkein runsaimmista proteiineista ( 0.1- 0.4% sytoplasman totaaliproteiinimäärästä). Sytosolissa Cyp A omaa paljon funktiota: se edistää proteiinien laskostumista, proteiinien kuljetuksia, T-solun aktivaatiota ja solusignalointia,  Normaalisti CypA on intrasellulaaarinen proteiini , mutta tulehdukselliset stimulukset kuten infektiot, hypoxia tai oksidatiivinen stressi voivat saada aikaan CypA erittymisen vesikulaarisen kuljetusmekanismin avulla. Tämä riippuu syklofiliiniA:n Rho-kinaasilla tapahtuvasta aktivaatiosta. On havaittu, että CypA ei ole solun kasvulle essentielli, sillä poistettaessa CypA solusta tai PPIA-/- hiirikokeissa ei ole havaittu vaikutusta elossapysymiseen tai kasvukinetiikkaan. (2017, 2019) 

GENE CARDS: 
https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=PPIA&keywords=CypA

ALIASES: Peptidylprolyl Isomerase A ^{2 3 5}

Peptidyl-Prolyl Cis-Trans Isomerase A ^{3 4}

Cyclosporin A-Binding Protein ^{3 4}

Cyclophilin A ^{2 4}

Rotamase A ^{3 4}

EC 5.2.1.8 ^{4 52}

PPIase A ^{3 4}

CYPA ^{3 4}

Epididymis Secretory Sperm Binding Protein Li 69p ³

Peptidylprolyl Isomerase A (Cyclophilin A) ³

T Cell Cyclophilin ³

HEL-S-69p ³

This gene encodes a member of the peptidyl-prolyl cis-trans isomerase (PPIase) family. PPIases catalyze the cis-trans isomerization of proline imidic peptide bonds in oligopeptides and accelerate the folding of proteins. The encoded protein is a cyclosporin binding-protein and may play a role in cyclosporin A-mediated immunosuppression. The protein can also interact with several HIV proteins, including p55 gag, Vpr, and capsid protein, and has been shown to be necessary for the formation of infectious HIV virions. Multiple pseudogenes that map to different chromosomes have been reported. [provided by RefSeq, Jul 2008] PPIA (Peptidylprolyl Isomerase A) is a Protein Coding gene. Diseases associated with PPIA include In Situ Carcinoma and Hepatitis C Virus. Among its related pathways are Innate Immune System and Cell surface interactions at the vascular wall. Gene Ontology (GO) annotations related to this gene include peptide binding. An important paralog of this gene is PPIAL4C.PPIases accelerate the folding of proteins. It catalyzes the cis-trans isomerization of proline imidic peptide bonds in oligopeptides. PPIA_HUMAN,P62937 

Size: 165 amino acids. Molecular mass: 18012 Da  Quaternary structure: Interacts with protein phosphatase PPP3CA/calcineurin A (PubMed:12218175, PubMed:12357034). (Microbial infection) Interacts with HIV-1 capsid protein (PubMed:20364129, PubMed:8513493).

(Suom).  CYPB, (15q22.31), Syklofiliini B ,   Peptidyl-prolyl cis-trans- isomerase B. 

 

Cyclophilin B,  S-Cyclophilin, PPIaseB, ROTAMAASI B 

22kDa   CypB . 

(Suom.)  Tämä  syklofiliini B  sisältää PPIaasi-domeenin , jossa on essentielli ja pilkkoutumiskykyinen N-terminaalinen signaalisegmentti. joka kohdentaa proteiiniin ER lumeniin.

Tämä proteiini toimii endoplasmisessa retikulumissa ja tekee interaktioita CALR, CLGN ja CALNX  kaitsijaproteiinien kanssa. N-terminaalisesti pilkkoutunut lyhempi muoto CypB syklofiliiniä erittyy vasteena inflammatorisiin signaaleihin, vaikka tämä pilkkoutumismekanismi  ei ole vielä selvitetty

.Lisäksi syklosporiini A:n (CsA) sitoutuminen CYPB:n CsA:ta sitovaan elementtiin indusoi sykliiniB:n vapautumista endoplasmisesta retikulumista sekretoriseen tiehen. On oletettu, että tämä A-syklosporiinin (CsA) sitoutuminen vaikuttaa B-syklofiliinin funktionaalista interaktiota muiden endoplasmiseen retikulumiin liittyneiden proteiinien kanssa, jotka normaalisti pidättävät B-syklofiliiniä ER-assosioituneena.

GENE CARDS:

https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=PPIB&keywords=CypA

Aliases: 

Peptidylprolyl Isomerase B ^{2 3 5}

Peptidyl-Prolyl Cis-Trans Isomerase B ^{2 3 4}

S-Cyclophilin ^{2 3 4}

Rotamase B ^{2 3 4}

Cyclophilin B ^{2 4}

EC 5.2.1.8 ^{4 52}

PPIase B ^{3 4}

CYP-S1 ^{3 4}

SCYLP ^{3 4}

CYPB ^{3 4}

Peptidylprolyl Isomerase B (Cyclophilin B) ³

Epididymis Secretory Protein Li 39 ³

Cyclophilin-Like Protein ³

HEL-S-39 ³

OI9 ³

B ³  PPIB Gene: The protein encoded by this gene is a cyclosporine-binding protein and is mainly located within the endoplasmic reticulum. It is associated with the secretory pathway and released in biological fluids. This protein can bind to cells derived from T- and B-lymphocytes, and may regulate cyclosporine A-mediated immunosuppression. Variants have been identified in this protein that give rise to recessive forms of osteogenesis imperfe. [provided by RefSeq, Oct 2009] PPIB (Peptidylprolyl Isomerase B) is a Protein Coding gene. Diseases associated with PPIB include Osteogenesis Imperfecta, Type Ix and Osteogenesis Imperfecta, Type Ii. Among its related pathways are Syndecan-1-mediated signaling events and Collagen chain trimerization. Gene Ontology (GO) annotations related to this gene include unfolded protein binding. An important paralog of this gene is PPIC. PPIase that catalyzes the cis-trans isomerization of proline imidic peptide bonds in oligopeptides and may therefore assist protein folding. PPIB_HUMAN,P23284

(Suom.)  CYPD, (4q32.1), syklofiliini D, 

CyclophilinD,  Peptidyl-Prolyl Cis-Trans Isomerase D

 (Suom.) Mitokondriaan kohdennettu CypD säätelee mitokondriaalisen  permeabiliteetin transit- aukkoa (MPTP), joka kontrolloi kalsiumjonin kuljetusta mitokondriasta sytosoliin.  Herkistymä kalsiumin ylikuormitukselle ja oksidatiiviselle stressille saa syklofilliiniD:n sitoutumaan MPTP kanavaan indusoimaan aukon avaamista.  Tämä prosessi voi  lopulta johtaa nekroosiin tai nekroptoosiin, nekroosin ohjelmoituun muotoon, mikä on riippuvainen sykliiniD:stä. SyklosporiiniA (CsA)-välitteinen  CypD inhibitio  näyttää ehkäisevän nekroosia  ja  CYPD-/- poistogeenisyys hiirellä  tekee resistenssiä  nekroottista  tai nekroptoottista solukuolemaa kohtaan.

GENE CARDS: 
https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=PPID&keywords=CYPD

Aliases:

Peptidylprolyl Isomerase D ^{2 3 5}

Peptidyl-Prolyl Cis-Trans Isomerase D ^{3 4}

Cyclophilin-Related Protein ^{3 4}

Cyclophilin 40 ^{2 3}

Rotamase D ^{3 4}

EC 5.2.1.8 ^{4 52}

PPIase D ^{3 4}

CYP-40 ^{3 4}

CYPD ^{3 4}

40 KDa Peptidyl-Prolyl Cis-Trans Isomerase D ³

40 KDa Peptidyl-Prolyl Cis-Trans Isomerase ⁴

Peptidylprolyl Isomerase D (Cyclophilin D) ²

Testicular Tissue Protein Li 147 ³

Cyclophilin-40 ⁴

Cyclophilin D ³

CYP40 ⁴

PPID Gene: The protein encoded by this gene is a member of the peptidyl-prolyl cis-trans isomerase (PPIase) family. PPIases catalyze the cis-trans isomerization of proline imidic peptide bonds in oligopeptides and accelerate the folding of proteins. This protein has been shown to possess PPIase activity and, similar to other family members, can bind to the immunosuppressant cyclosporin A. [provided by RefSeq, Jul 2008]

PPID (Peptidylprolyl Isomerase D) is a Protein Coding gene. Diseases associated with PPID include Anaplastic Large Cell Lymphoma and Amyotrophic Lateral Sclerosis 1. Among its related pathways are C-MYB transcription factor network and Apoptotic Pathways in Synovial Fibroblasts. Gene Ontology (GO) annotations related to this gene include transcription factor binding and heat shock protein binding. An important paralog of this gene is NKTR. PPIase that catalyzes the cis-trans isomerization of proline imidic peptide bonds in oligopeptides and may therefore assist protein folding (PubMed:11350175, PubMed:20676357). Proposed to act as a co-chaperone in HSP90 complexes such as in unligated steroid receptors heterocomplexes. Different co-chaperones seem to compete for association with HSP90 thus establishing distinct HSP90-co-chaperone-receptor complexes with the potential to exert tissue-specific receptor activity control. May have a preference for estrogen receptor complexes and is not found in glucocorticoid receptor complexes. May be involved in cytoplasmic dynein-dependent movement of the receptor from the cytoplasm to the nucleus. May regulate MYB by inhibiting its DNA-binding activity. Involved in regulation of AHR signaling by promoting the formation of the AHR:ARNT dimer; the function is independent of HSP90 but requires the chaperone activity. Involved in regulation of UV radiation-induced apoptosis. Promotes cell viability in anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large-cell lymphoma (ALK+ ALCL) cell lines. PPID_HUMAN,Q08752 Size: 370 amino acids, Molecular mass: 40764 DaQuaternary structure: Identified in ESR1 or NR3C1/GCR steroid receptor-chaperone complexes. Found in HSP90 chaperone complexes with kinase clients LCK or EIF2AK1. Two monomers associate with one HSP90 homodimer. Interacts with HSP90AA1. Interacts with HSP90AB1; PPID and FKBP4 compete for binding to HSP90AB1 and the interaction is mutually exclusive with the PPID:HSPA8 interaction. Interacts with HSPA8; PPID and STIP1 but not FKBP4 compete for binding to HSPA8 and the interaction is mutually exclusive with the PPID:HSP90AB1 interaction. Interacts with S100A1 and S100A2; the interactions dissociate the PPID:HSP90AA1 interaction. Interacts with S100A6. Interacts with MYB, ILF2, XRCC6, RACK1 and RPS3. Interacts with cytoplasmic dynein 1 intermediate chain (DYNC1I1 or DYNC1I2).

(Suom)  LÄHTEITÄ aiheesta

 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30014857/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4496705/
https://aac.asm.org/content/aac/44/1/143.full.pdf