(Suomennos 12.3. 2019) Efriinireseptorit ovat laajin RTK-perhe ( reseptoriproteiini-tyrosiinikinaasiperhe), Nyt tunnetaan niitä jo 14 reseptoria ja ne ovat jaettu kahteen alaperheeseen EphA- ja EphB- alaperheet. Siitä huolimatta, että niitä on miltei kaikissa kehon kudoksissa ja moninaisissa funktioissa, ne ovat RTK-perheistä kaikkein vähiten huomiota saanut ryhmä. Ainutlaatuista Eph-reseptoreille tässä RTK-perheessä on se, että niihin asettuvat ligandit, efriinit, eivät ole liukoisia, vaan solupintaan kytkeytyneitä. (Yleensä RTK-reseptoreiden ligandit ovat liukoisia) . Tämä ilmiö tarkoittaa sitä, että Eph-reseptorivälitteinen signalointi on suuresti riippuvainen solu-solu-kontaktista. Tällä tavalla Eph- reseptorit sallivat solujen aistia välittömästi soluja ympäröivä mikromiljöönsä ja tehdä asiaankuuluvia käytöksellisiä päätöksiä. Esimerkiksi Eph-reseptorit kontrolloivat, vaikuttaako kahden kontaktissa olevan solun kesken karkoittava tai puoleensavetävä voima. Siten niillä on tärkeä osuus normaaleissa fysiologisisa prosessessa kuten alkionaikaisten kudosrajojen muodostuksessa ja kehittyvien aksonien suunnan ohjauksessa; aikuisen kudoksissa ne avustavat haavan paranemisessa ja suoliston eri solupopulaatioiden ylläpidossa eri aitioissa. Näiden resseptoreiden poikkeavaa ilmenemistä on monissa patologioissa kuten syövässä ja neurodegeneratiivisissa taudeissa. Artikkelissa pohditaan Eph-reseptoreiden ja efriinien signaloinnin eri näkökohtia ja valaistaan niiden olennaista osaa terveydessä ja taudissa.
- Curr Biol. 2017 Feb 6;27(3):R90-R95. doi: 10.1016/j.cub.2017.01.003. Ephs and ephrins.Taylor H1, Campbell J1, Nobes CD2. Abstract
- Eph receptors comprise the largest family of receptor tyrosine kinases (RTKs), with fourteen receptors divided into two subfamilies - EphAs and EphBs. Yet, despite their multitude of functions in almost all tissues of the body, these receptors represent one of the most underappreciated RTK families. What makes Eph receptors unique is that their cognate ligands, the ephrins, are tethered to the cell surface, in contrast to other RTKs whose ligands are generally soluble. This phenomenon means that signalling through Eph receptors is largely dependent on cell-cell contact. In this way, Eph receptors allow cells to sense their immediate surrounding cellular microenvironment and make appropriate behavioural decisions. For example, Eph receptors control whether two contacting cells are repelled by, or attracted to, each other. As such, they play an important role in normal physiological processes, including embryonic tissue boundary formation and directional guidance of developing axons, while in adult tissues they aid in wound healing and the maintenance of intestinal cell populations in particular compartments. Aberrant expression of these receptors, however, has been implicated in many pathologies, including cancer and neurodegenerative diseases. In this Primer we will discuss some of the key aspects of signalling by Ephs and ephrins that make them pivotal players in health and disease.
Crown Copyright © 2017. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.
- PMID:
- 28171762
- DOI:
- 10.1016/j.cub.2017.01.003
- [Indexed for MEDLINE]
(Suomennosta) Eph -reseptorit löydettiin ensi ekrran vuonna 1987 kun seulottiin uussia onkogeenisia tyrosiinikinaaseja (TK). Termi tulee siitä solulinjasta, josta niiden koodaava DNA (cDNA) alun-perin eristettiin. Sekvenssihomologiaan perustaen pystyttiin sitemmin tunnistamaan koko reseptoriperhe ja edelleen jakamaan jäsenet alaluokkiin. taylorin artikkeli vuodelta 2017 jaottelee seuraavasti: Eph-reseptorit jaettiin kahteen alaperheeseen,
Tyypin A Eph-reseptorit (EphA1- EphA8 ja EphA10), jotka sitoutuvat tyypin A efriineihin ( efriinit A1- A5) ja aktivoivat niitä
Tyypin B Eph-reseptorit (EphB1-EphB4 ja EphB6), jotka sitoutuvat tyypin B efriineihin ( efriini-B1 - efriini B3) ja aktivoivat niitä.
Näiden perusmallien lisäksi on jonkin asteen sekavuutta kategorioiten kesken , esimerkisi EphB2-reseptori pystyy sitomaan efriinityyppiä efriini-A5. Myös reseptori EphA4 pystyy sitomaan B-tyypin efriinejä. On myös sekavuutta kategorian sisäisesti siten, että esim. reseptori EphB2 pystyy sitomaan ligandinaan useaa efriiniä: efriinejä -B1, -B2- ja -B3. Tällainen kattavuus voi tehdä poistogeeniset tutkimukset vaikeiksi tulkita.
- Free full text. Main tect. Eph receptors were first identified in 1987, during a screen for new oncogenic tyrosine kinases. The term Eph receptor comes from ‘erythropoietin-producing hepatocellular carcinoma cell line’, the cell line from which their cDNA was originally isolated. Since then a whole family of receptors and ligands have been identified and further categorised based on their sequence homology. Eph receptors are divided into two subfamilies, the type A Eph receptors (EphA1–EphA8 and EphA10), which bind to and activate type A ephrins (ephrin-A1–ephrin-A5), and the type B Eph receptors (EphB1–EphB4 and EphB6), which bind to and activate the type B ephrins (ephrin-B1–ephrin-B3).
- There is a degree of promiscuity between categories; for example, EphB2 can bind ephrin-A5, and EphA4 is able to bind ephrin-B ligands. There is also promiscuity of binding within categories, for example EphB2 is able to bind to ephrin-B1, -B2 and -B3. This ‘redundancy’ can make knockout studies difficult to interpret.
EphA ja EphB-resedptorit ovat rakenteeltaan toistensa kaltaisia. Solun ulkopuolella niillä on ligandia sitova domeeni ja cysteiini- aminohappopitoinen alue ( Cys- domeeni) ja sen jälkeen kaksi kappaletta Fibronektiini- tyyppi-III- toistojaksoa. Yksinkertaisen kalvonläpäisevä jakson jälkeen on solunsisäisen juxtamembraaninen domeeni (lähellä kalvoa sijaitseva jakso), joka on reseptorin aktivaatiossa tärkeä, kinaasidomeeni, SAM- motiivi, joka tarvitaan reseptorin oligomerisaatioon sekä PDZ- domaania sitova kohta.
- EphA and EphB receptors have a similar structure; extracellularly they have a ligand-binding domain and a cysteine-rich region (Cys domain) followed by two fibronectin type III repeat domains. A single transmembrane region is then followed by an intracellular juxtamembrane domain, which is important for receptor activation, a kinase domain, a sterile alpha motif (SAM), which is required for receptor oligomerisation, and a PDZ domain binding site.
Ligandien luokat, Efriinit A ja B, ovat taas hyvin erilaisia keskenään.
B-tyypin efriinit omaavat extrasellularisen reseptoria sitovan domeenin, lyhyen transmembraanisen domeenin ja lyhyen sytoplasmisen päädyn, josas on konservoitunut tyrosiini-tähde ja PDZ- domaania sitova kohta.
A-tyypin efriinit ovat pienempiä ja niissäon vain reseptoria sitova domeeni kytkeytyneenä kalvoon GPI-ankkurilla.
- In contrast, the structures of the ligand classes, ephrin-As and -Bs, are very different from each other. Ephrin-B ligands contain an extracellular receptor-binding domain, a short transmembrane domain and a short cytoplasmic tail, which has conserved tyrosine residues, and a PDZ-domain-binding site. Ephrin-As are smaller with only a receptor-binding domain tethered to the membrane via a glycosylphosphatidylinositol (GPI) anchor.
Efriini- Efriinireseptorisignaloinnista
(Suomennosta) Koska efriiniligandit sijaitsevat kalvoon kytkeytyneinä, aktivoituvat Eph-reseptorit solu-solu-kontaktista. Eph-reseptorin ligandia sitova domeeni tekee interaktion naapurisolun efriinin solunulkoisen domeenin kanssa. Uusi näkökohta tästä efriini-Eph-interaktiosta on sen mahdollisuus tapahtua kaksissuuntaisesti (bi-direktionaalisesti). Eph-reseptorien kautta tapahtuu signaloituminen eteenpäin (forward signaling) , kun taas efriiniligandien kautta tapahtuvaa signalointia sanotaan käänteissuuntaiseksi, taaksepäin johtavaksi ( reverse signaling) . Katso tekstiin liittyvä kuva.
Ephrin–Eph signalling
- Because their ephrin ligands are membrane tethered, Eph receptors are activated by cell–cell contact; the ligand-binding domain of the Eph receptor interacts with the extracellular domain of the ephrin ligand expressed on a neighbouring cell. A novel aspect of the ephrin–Eph interaction is that the resultant signalling can occur in a bidirectional manner. Signalling through the Eph receptor has been termed forward signalling, while signalling through the ephrin ligand has been termed reverse signalling (Figure 1).
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar