- Aromatase inhibitors
https://www.drugs.com/mtm/anastrozole.html
https://www.drugs.com/mtm/letrozole.html
https://www.drugs.com/exemestane.html
https://www.drugs.com/exemestane.html
- Aromatase inhibitors 2024: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=aromatase+inhibitors+2024
- 1997;113(5):401-DUODECIM ( in Finnish)
Outi Ahokoski ja Eeva Salminen
Rintasyövän hormonihoidon perustana on useimmiten kasvaimeen kohdistuvan estrogeenivaikutuksen vähentäminen. Estrogeenisynteesiä vähentävien aromataasinestäjien käyttöalue on vakiintunut metastasoineen rintasyövän hoidossa menopaussin ohittaneilla potilailla. Uudet kolmannen polven aromataasinestäjät ovat tulleet kliiniseen käyttöön. Kliinisten tutkimusten perusteella ne ovat turvallisia ja teholtaan antiestrogeenien veroisia rintasyöpälääkkeitä, joiden käyttöaiheet saattavat laajentua tulevaisuudessa.
Hormonihoidolla on tärkeä asema rintasyövän hoidossa: liitännäishoitona syövän uusiutumisen estämiseksi primaarileikkauksen jälkeen ja systeemihoitona metastasoineessa syövässä. Estrogeenivaikutuksen esto voidaan aikaansaada kirurgisesti, sädetyksellä tai lääkkeillä. Tärkeimmät lääkeryhmät ovat antiestrogeenit, progestiinit, LH-RH-analogit ja aromataasinestäjät, jotka toimivat estrogeenisynteesin inhibiittoreina. Ensimmäistä aromataasinestäjälääkettä aminoglutetimidia on käytetty metastasoineen rintasyövän hoidossa jo 1970-luvulta lähtien. Nyt se on antamassa tilaa uusille selektiivisemmille aromataasinestäjille, joita tutkitaan aktiivisesti. Tässä katsauksessa arvioimme aromataasinestäjien kliinistä merkitystä rintasyövän hoidossa.
Estrogeenivaikutuksen esto rintasyövässä
Rintasyövän hormoniherkkyys todetaan syöpäkudoksen estrogeeni- ja progestiinireseptorimäärityksillä. Menopaussin ohittaneista rintasyöpä-potilaista yli 60 % sairastuu hormoniherkkään rintasyöpään, jonka kudosmäärityksessä voidaan todeta merkittäviä määriä estrogeeni- tai progestiinireseptoreita tai molempia. Hormonihoito on tuloksellista lähes 80 %:lla näistä potilaista (Flamm Honig 1996). Sen sijaan vain noin 5 % rintasyöpäpotilaista, joiden syöpäkudoksessa ei todeta reseptoreja tai reseptorimäärä on vähäinen, vastaa hormonihoitoon (Flamm Honig 1996). Verrattaessa pre- ja postmenopausaalisia rintasyöpäpotilaita on todettu, että ensin mainituilla plasman estradiolipitoisuus vastaa kasvainkudoksessa vallitsevaa pitoisuutta, mutta menopaussin ohittaneilla estradiolipitoisuus on kasvainsolussa 10–20 kertaa suurempi kuin plasmassa (van Landeghem ym. 1985).
Sata vuotta on kulunut G. Beatsonin uraauurtavasta havainnosta, että munasarjojen poisto aiheutti premenopausaalisella rintasyöpäpotilaalla syöpämuutosten pienenemisen (Lonning 1995). Estrogeenivaikutus voidaan nykyään estää hormoniherkässä rintasyövässä usealla tavalla (taulukko 1 1). Kyseeseen tulee munasarjojen toiminnan lopettaminen (kastraatio) kirurgisesti tai sädehoidolla tai estrogeenivaikutuksen sammuttavien lääkkeiden käyttö. Kastraatio on tehokas hoitomuoto premenopausaalisilla rintasyöpäpotilailla (Harris ym. 1993). Täydellisiä vasteita esiintyi noin kolmasosalla potilaista. Sen kesto oli keskimäärin yli kahdeksan kuukautta ja joillakin potilailla useita vuosia.
| Poistava | Kirurginen tai sädetyksellä aiheutettu kastraatio |
| Lisämunuaisten kirurginen poisto | |
| Aivolisäkkeen kirurginen poisto | |
| Lisäävä | Progestiinit |
| Androgeenit | |
| Kortikosteroidit | |
| Estävä | Aromataasinestäjät |
| LHRH-analogit | |
| Somatostatiinianalogi | |
| Kilpaileva | Antiestrogeenit |
| Antiprogestiinit | |
| Antiandrogeenit |
Antiestrogeenilääkkeet estävät solunsisäisen estrogeenivaikutuksen sitoutumalla solun estrogeenireseptoriin. Metastasoineen rintasyövän hoidossa noin puolet menopaussin ohittaneista ja kolmasosa premenopausaalisista potilaista hyötyy antiestrogeenilääkityksestä. Näiden lääkkeiden etuna pidetään hyvää kliinistä siedettävyyttä: alle 10 %:lla esiintyy hoidon aikana pahoinvointia ja vaihdevuosioireita. Vaikka tamoksifeenin on todettu vähentävän toisen rinnan syövän vaaraa, siihen saattaa liittyä pitkään jatkuvassa hoidossa kohtu- tai suolistosyövän riskin kasvu (Rutqvist ym. 1995, Assikis ym. 1996). Tällä on merkitystä etenkin liitännäishoidon suunnittelussa ja toteuttamisessa.
LHRH-analogit estävät LH:n ja FSH:n eritystä lopettamalla munasarjojen toiminnan lähes täysin. Näitä lääkkeitä on suositeltu käytettäväksi vain premenopausaalisilla potilailla (Kaufmann ym. 1989).
Estrogeenin biosynteesin vaiheet on esitetty kuvassa 1. Lähtöaineena toimii lisämunuaisen tuottama kolesteroli, joka muuttuu useamman synteesivaiheen kautta ketjun loppuvaiheessa aromatisaation välityksellä estroniksi ja estradioliksi.
Aromataasinestäjien vaikutusmekanismit
Aromataasinestäjät sammuttavat estrogeenisynteesin estämällä estrogeenituotannon loppureaktioissa vaikuttavaa aromataasisytokromi P-450 -entsyymiyhdistettä, jolloin estrogeenipitoisuus pienenee. Määrällisesti tärkeän lisämunuaisperäisen androgeenin perifeerinen aromatisaatio tapahtuu pääosin rasvakudoksessa, lihaksissa ja maksassa, jotka ovat herkkiä aromataasinestäjien vaikutuksille. Munasarjoissa aromataasientsyymin esto lisää sen sijaan korvaavaa LH-eritystä, joka palauttaa ja ylläpitää entsyymitoimintaa. Perifeerisen aromataasiaktiivisuuden lisäksi aromataasiaktiivisuutta on todettu rintasyöpäkudoksessa (O'Neill ja Miller 1987), mutta sen biologisesta merkityksestä ja vaikutuksista solunsisäisen estrogeenituotannon lisäämiseen on esitetty ristiriitaisia arvioita (Bradlow 1982). Premenopausaalisilla naisilla tärkein estrogeenituotanto tapahtuu munasarjoissa, eivätkä nykyiset aromataasinestäjälääkkeet pysty lopettamaan sitä (Santen 1991). Ne saattavat myös aiheuttaa heijastevaikutuksen kautta munasarjojen hyperstimulaatiota. Aromataasinestäjät soveltuvat tämän johdosta parhaiten menopaussin ohittaneille rintasyöpäpotilaille, joilla estrogeenia syntyy pääosin lisämunaisen androgeeneista perifeerisen aromatisaation kautta, sekä potilaille, joiden munasarjojen toiminta on sammutettu (taulukko 2 2).
| Toisen tai kolmannen vaiheen hormonihoito menopaussin ohittaneen naisen metastasoineessa rintasyövässä |
| Ensimmäisen vaiheen hormonihoito menopaussin ohittaneen naisen metastasoineessa rintasyövässä, jos potilas on aikaisemmin saanut liitännäishoitona antiestrogeenia |
Aromataasinestäjien luokitus
Aminoglutetimidi kehitettiin alun perin epilepsialääkkeeksi, mutta sen käytöstä tähän tarkoitukseen luovuttiin, koska se vaikutti haitallisesti lisämunuaisten steroidisynteesiin. Rintasyövän hoidossa se otettiin käyttöön vuonna 1967 tavoitteena aikaansaada lääkkeellinen adrenalektomia. Myöhemmin lääkkeen todettiin tehoavan rintasyöpään nimenomaan aromataasientsyymiä estävän vaikutuksensa johdosta. Aminoglutetimidi estää aromataasientsyymin ohella useita sytokromi P-450 -välitteisiä steroidisynteesin entsyymireaktioita, ja tästä aiheutuu runsaasti haittavaikutuksia (Santen ym. 1982). Epäselektiivisyyden ja haittavaikutusten johdosta on aloitettu uusien, selektiivisempien yhdisteiden kehittäminen ja tutkiminen.
Uudet aromataasinestäjälääkkeet voidaan jakaa kahteen pääluokkaan: sitoutuviin estäjiin ("suisidiestäjät") ja kilpaileviin eli kompetitiivisiin estäjiin. Sitoutuva estäjä kilpailee aluksi androgeenisubstraatin (androsteenidionin ja testosteronin) kanssa kiinnittymisestä entsyymin aktiiviseen osaan. Tämän jälkeen entsyymi toimii yhdessä estäjän kanssa aiheuttaen liitoksen, jonka kautta entsyymin toiminta estyy peruuttamattomasti. Sitoutuvat estäjät ovat kaikki steroidaalisia, ja niiden vaikutus on spesifinen. Ne voivat kuitenkin aiheuttaa ei-toivottuja agonisti- tai antagonistivaikutuksia estrogeeni-, glukokortikoidi-, androgeeni- tai progestiinireseptoreihin (Goss ja Gwyn 1994).
Kilpailevat aromataasinestäjät voivat olla joko steroidaalisia tai ei-steroidaalisia. Steroidaalisen kilpailevan yhdisteen atamestaanin teho rintasyöpään on heikko ja siihen liittyvät tutkimukset on nykyään suunnattu eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun hoitoon. Ei-steroidaaliset kilpailevat aromataasinestäjät ovat joko aminoglutetimidin analogeja tai kuuluvat imidatsoli- tai triatsolijohdoksiin. Ne sitoutuvat entsyymin aktiiviseen osaan väliaikaisesti ja estävät entsyymireaktion toteutumista. Ei-steroidaaliset aromataasinestäjät ovat epäspesifisempiä kuin steroidaaliset, sillä ne saattavat estää myös useita muita sytokromi P-450 -välitteisiä entsyymireaktioita (Goss ja Gwyn 1994).
Aromataasinestäjien kliiniset vaikutukset
Aminoglutetimidi ja sen analogit. Vertailevissa tutkimuksissa aminoglutetimidi on osoittautunut yhtä tehokkaaksi kuin tamoksifeeni ja progestiini metastasoineessa rintasyövässä. Objektiivisissa hoitovasteissa tai niiden kestossa ei todettu eroa (Smith ym. 1981, Lipton ym. 1982, Garcia-Giralt ym. 1992, Gale ym. 1994), mutta aminoglutetimidi on ollut huonoimmin siedetty. Tavallisia haittavaikutuksia ovat letargia, ihottuma, lämpöily, pahoinvointi ja kunnon romahtaminen. Harvinaisempina haittavaikutuksina esiintyy maksan toiminnan häiriöitä, hypotyreoosia ja hematologisia muutoksia (Manni ja Santen 1988). Cocconin ym. (1992) satunnaistetussa tutkimuksessa aminoglutetimidi oli yksinään yhtä tehokas ja siedetty kuin hydrokortisonihoitoon liitettynä. Aminoglutetimidia on tutkittu myös rintasyövän liitännäishoidossa (vs lumelääke). Aminoglutetimidiryhmä hyötyi hoidosta seurannan alkuvaiheessa, mutta ero lumeryhmään nähden taudin uusiutumis- ja kokonaiselossaololuvuissa tasoittui neljän vuoden seurannan jälkeen (Jones ym. 1988).
Rogletimidi (pyridoglutetimidi) on aminoglutetimidin ei-steroidaalinen analogi, joka on selektiivisempi kuin aminoglutetimidi eikä vaikuta lisämunuaisen steroidisynteesiin. MacNeillin ym. (1992) menopaussin ohittaneilla rintasyöpäpotilailla tehdyssä pienessä vertailevassa tutkimuksessa sillä ei suurimmallakaan annoksella saavutettu samaa aromataasin estotehoa eikä estradiolin vähenemää kuin aminoglutetimidilla.
Sitoutuvat estäjät. Toisen polven aromataasinestäjä formestaani on steroidaalinen sitoutuva estäjä, jota on tutkittu jo noin kymmenen vuoden ajan. Se on spesifisempi kuin aminoglutetimidi (Dowsett ja Coombes 1994). Carrionin ym. (1994) rintasyöpäpotilailla tekemässä satunnaistetussa tutkimuksessa ei todettu tamoksifeeniin nähden tilastollista eroa hoitovasteissa tai eloonjäämisluvuissa. Formestaani tehoaa noin 30 %:ssa tamoksifeenille resistenteistä tapauksista (Noberasco ym. 1995). Formestaanihoito annetaan lihaksensisäisinä ruiskeina kahden viikon välein. Menopaussin ohittaneilla potilailla on toistetuin formestaaniannoksin saatu aikaan tasainen 65 %:n estradiolin vähenemä (Dowsett ym. 1987). Formestaanin ei ole todettu aiheuttavan muutoksia glukokortikoidiaineenvaihdunnassa. Haittavaikutuksena on esiintynyt pistosalueen ärsytystä.
Vaiheen I tutkimuksissa on uudempi steroidaalinen estäjä eksemestaani, joka oraalisella kerta-annoksella on pienentänyt estradiolin lähtöpitoisuutta 72 % terveillä menopaussin ohittaneilla naisilla (Evans ym. 1992). Tässä tutkimuksessa havaittiin kolmella koehenkilöllä ohimenevää eosinofiliaa, mutta lääke oli yleensä hyvin siedetty. Prekliinisten tutkimusten perusteella sen teho saattaa kuitenkin olla heikompi kuin muilla uusilla aromataasiestäjillä (Zaccheo ym. 1991).
Kilpailevat estäjät. Imidatsolijohdos fadrotsoli on kilpaileva aromataasinestäjä, joka on vaiheen I tutkimuksissa osoittautunut epäselektiiviseksi. Se estää etenkin suurina annoksina 11 b-hydroksylaasia ja 18-hydroksylaasia aiheuttaen muutoksia aldosteroni- ja kortisoliaineenvaihduntaan (Dowsett ym. 1994).
Kolmannen polven aromataasinestäjiin kuuluvat uusimmat yhdisteet ovat pääosin ei-steroidaalisia triatsolijohdoksia. Vorotsoli, anastrotsoli ja letrotsoli ovat selektiivisiä, ja ne ovat tutkimuksissa pienentäneet tehokkaasti estradiolipitoisuuksia sekä terveillä koehenkilöillä että menopaussin ohittaneilla rintasyöpäpotilailla (Iveson ym. 1993, Plourde ym. 1994, Wouters ym. 1994). Letrotsolin ja anastrotsolin välillä ei ole todettu merkitsevää eroa tehossa eikä toksisuudessa. Haitallisia vaikutuksia muihin entsyymireaktioihin ei ole osoitettu. Letrotsolin vaikutuksia on tutkittu aikaisemmin runsaasti endokriinista hoitoa saaneilla metastasoinutta rintasyöpää sairastavilla (Iveson ym. 1993, Lipton ym. 1995). Toistetuilla lääkeannoksilla saavutettiin 80–90 %:n suuruinen estradiolin vähenemä. Objektiivinen vaste saatiin Ivesonin tutkimuksessa 33 %:lla potilaista 12 viikon hoidon jälkeen. Haittavaikutuksina näissä tutkimuksissa esiintyi päänsärkyä, pahoinvointia, ripulia ja vaihdevuosioireita. Letrotsolia ja tamoksifeenia metastasoineen rintasyövän hoidossa vertaileva laaja tutkimus on käynnistymässä.
Anastrotsoli on osoittautunut yhtä tehokkaaksi mutta vähemmän haittoja aiheuttavaksi kuin megestroliasetaatti metastasoineessa rintasyövässä (Jonat ym. 1996).
Tulokset vorotsolin ja aminoglutetimidin satunnaistetusta vertailusta esitettiin kansainvälisessä onkologiakokouksessa marraskuussa 1996. Lääkeryhmien välillä ei todettu merkitsevää eroa objektiivisessa hoitovasteessa, mutta haittavaikutukset olivat vorotsoliryhmässä huomattavasti vähäisemmät (Murray ym. 1996).
Kliiniset käyttöalueet
Uusimmat aromataasinestäjät ovat syrjäyttämässä aminoglutetimidia menopaussin ohittaneiden naisten metastasoineen rintasyövän toisen ja kolmannen vaiheen hoidossa. Suomessa markkinoilla ovat nykyään formestaani ja anastrotsoli. Niiden käyttöalue rajoittuu toistaiseksi menopaussin ohittaneen potilaan metastasoineen hormoniherkän rintasyövän hoitoon. Kliinisissä tutkimuksissa verrataan vaikutuksia antiestrogeeneihin ja selvitetään, tulisiko kolmannen polven aromataasinestäjälääkkeitä käyttää syövän varhaisemmassa vaiheessa tai yhdistettynä antiestrogeeniin. Myös suosituksia aromataasinestäjien käytöstä metastasoineen rintasyövän ensilinjan hoitoon on esitetty (Cocconi ym. 1992).
Uudet aromataasinestäjät ovat alustavissa tutkimuksissa olleet spesifisiä ja yleensä hyvin siedettyjä. Ei-steroidaaliset aromataasinestäjät ovat tulevaisuuden lääkkeitä todennäköisemmin kuin steroidaaliset. Vorotsolin, letrotsolin ja anastrotsolin välillä ei ole todettu merkitsevää eroa tehossa tai toksisuudessa. Arviot kustannushyötysuhteiden eroista eri lääkeaineiden välillä ovat suuntaa antavia tulevaisuuden lääkevalinnoissa. Koska näiden valmisteiden pitkäaikaisvaikutuksia ihmiselimistöön ei vielä tunneta, ei niiden käyttö liitännäishoitoon ole perusteltua. Vaikutukset luun mineralisaatioon, veren kolesterolipitoisuuksiin ja kohdun limakalvoon on selvitettävä potilastutkimuksissa.
Aromataasinestäjäresistenssistä ei ole tehty tutkimuksia, mutta kolmasosa potilaista vastaa aromataasinestäjään tamoksifeenivasteen häviämisen jälkeen (Santen ym. 1991, Noberasco ym. 1995).
Vielä on selvittämättä, laajeneeko aromataasinestäjien käyttöalue vai rajoittuuko se toisen tai kolmannen vaiheen hoitoon menopaussin ohittaneiden naisten metastasoineessa rintasyövässä.
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar