CXXC9 (19p13.2) DNMT1, DNAmetyylitreansferaasin säätelyjärjestelmästä

Select item 2104520612.

DNMT1 stability is regulated by proteins coordinating deubiquitination and acetylation-driven ubiquitination.

Du Z, Song J, Wang Y, Zhao Y, Guda K, Yang S, Kao HY, Xu Y, Willis J, Markowitz SD, Sedwick D, Ewing RM, Wang Z.

Sci Signal. 2010 Nov 2;3(146):ra80. doi: 10.1126/scisignal.2001462.  Abstract

DNA-metyylitransferaasi 1 (DNMT1)  on primääri entsyymi, joka pitää yllä DNA:n metylaatiota ( lisää  "Me" - ryhmiä histoneihin).  Nämä tutkijat ovat jo aiemmin kuvanneet DNMT1-proteiinistabiliteettia säätelevää  järjestelmää  DNMT1-proteiiniin assosioituneitten proteiinien kirjon koordinoidun toiminnan kautta:   DNMT1  tuli epävakaaksi asetyylitransferaasin (HAT) Tip60:n  tekemästä asetylaatiosta ("Ac") ja siitä taas  triggeröityi  ubikitylaatio ("Ub")   ubikitiini E3 ligaasilla  UHRF1, mistä sitten seurasi   itsensä DNMT1 entsyymin  kohdentaminen   proteosomisilppuriin (= entsyymivalkuainen hajoitetaan osiin, joita keho siten hyödyntää  uusiin synteeseihin).

(Kommentti:  UHFR1 (19p13.3)  on  E3 Ub ligaasi RNF106. Muut nimet: ICBP90, Np95, RNF106, TDRD22, hNP95, hUHRF1, huNp95.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/29128 Summary  This gene encodes a member of a subfamily of RING-finger type E3 ubiquitin ligases. The protein binds to specific DNA sequences, and recruits a histone deacetylase (HDAC)  to regulate gene expression. Its expression peaks at late G1 phase and continues during G2 and M phases of the cell cycle. It plays a major role in the G1/S transition by regulating topoisomerase IIalpha and retinoblastoma gene expression, and functions in the p53-dependent DNA damage checkpoint. It is regarded as a hub protein for the integration of epigenetic information. This gene is up-regulated in various cancers, and it is therefore considered to be a therapeutic target. Multiple transcript variants encoding different isoforms have been found for this gene. A related pseudogene exists on chromosome 12. [provided by RefSeq, Feb 2014] Expression Broad expression in bone marrow (RPKM 7.7), lymph node (RPKM 6.3) and 14 other tissues See more

Sen sijaan mikä stabiloi, vakauttaa DNMT1- entsyymiä, että se voi edelleen lisätä "Me"- ryhmiä histoneihin?
Stabiloituminen tapahtui  (  "Ac"- poistajan)  histonideasetylaasi 1:n (HDAC1) ja ("Ub"- poistajan)  deubikitinaasin USP7 (HAUSP)  yhteistyönä. Kun  kromatiinia saadaan pakattua  metylaatiolla ("Me"se voi  kondensoitua ja hiljetä.  Jos metyylejä ("Me")  poistetaan ja  Asetyyliryhmiä ("Ac") lisätään,  kromatiinikohta pysyy aukinaisena ja geenikohta aktiivina, jolloin  siitä tehtävä transkriptio on mahdollinen ja tila  pysyy  saatavilla transkriptioproteiinikomplekseille.

Kun on analysoitu solusyklin aikaisia  ( metyloivan entsyymin) DNMT1-ja (asetyloivan entsyymin) (HAT)  Tip60-runsauksia ja  assosioitumisia ( ubikitiinia poistavan entsyymin ) USP7:n ja  ( metyloivan entsyymin) DNMT1:n kesken, on saatu viitettä siitä, että solusyklin aikana DNMT1:n hajoaminen ( silppuroituna)  koordinoituu  DNA-replikaation ja DNMT- aktiivisuuden ( metyloimisen) tarpeen  päättymiseen.

Ihmisen paksusuolen syövissä  DNMT1:n  runsaus korreloitui USP7(HAUSP) deubikitinaasiin.
HAUSP (USP7) poistogeenisyys teki paksusuolisyöpäsoluista  herkempiä   HDAC-inhibiittorien  tappovaikutukselle sekä kudosviljelmissä että tuumorixenograftimalleissa.

 Näistä  tutkimuksista  on  hyötyä HDAC ja HAUPS-inhibiittorien  kehittelyssä   kombinoitua syöpäterapia varten. 


DNA methyltransferase 1 (DNMT1) is the primary enzyme that maintains DNA methylation. We describe a previously unknown mode of regulation of DNMT1 protein stability through the coordinated action of an array of DNMT1-associated proteins. DNMT1 was destabilized by acetylation by the acetyltransferase Tip60, which triggered ubiquitination by the E3 ligase UHRF1, thereby targeting DNMT1 for proteasomal degradation. In contrast, DNMT1 was stabilized by histone deacetylase 1 (HDAC1) and the deubiquitinase HAUSP (herpes virus-associated ubiquitin-specific protease). Analysis of the abundance of DNMT1 and Tip60, as well as the association between HAUSP and DNMT1, suggested that during the cell cycle the initiation of DNMT1 degradation was coordinated with the end of DNA replication and the need for DNMT activity. In human colon cancers, the abundance of DNMT1 correlated with that of HAUSP. HAUSP knockdown rendered colon cancer cells more sensitive to killing by HDAC inhibitors both in tissue culture and in tumor xenograft models. Thus, these studies provide a mechanism-based rationale for the development of HDAC and HAUSP inhibitors for combined use in cancer therapy.

PMID:

21045206

PMCID:

PMC3116231

DOI:

10.1126/scisignal.2001462

[Indexed for MEDLINE]

Free PMC Article

• 
  

Free PMC Article

Similar articles