Musiinit ja syöpä (2) jatkoa

 LÄHTEITÄ: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2951677/
Figure 1

Lisälähteitä:

MUC1 tietoa lisää:

Cell Death Dis. 2014 Oct; 5(10): e1438.

MUC1 irtoaminen ”lehteily” tai ”hilseily” epiteelisolusta tyviosansa kompleksista ei tapahdu ilman säätelyä ja siinä säätelevät ” sheddase” entsyymit ovat MT-MMP ja TACE.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3189326/

Musiiniperheenjäsenistä

Musiiniperhe käsittää TR-struktuurin omaavia proteiineja, joissa on paljon proliinia, treoniinia ja seriinia, PTS- jaksoja, tandem repeats (TR). Musiineja voidaan määrittää niiden pitkien PTS- glykosylaatiodomeenien mukaan, joissa GalNAc O- linkkiytyneitä glykaaneja on asettunut aminohappoihin S ja T. Ihmisen musiiniperhe (MUC) käsittää MUC1- MUC21 merkattuja jäseniä vuonna 2010- nyt on jo jokunen enemmän(2018). Niitä luokitellaan alaryhmiin: erittyneet ( sekretoituneet) ja transmembraaniset, joilla on TM- domeeni, joka läpäisee plasmakalvon .

Erittyneet musiinit esim MUC2, MUC5, MUC6) muodostavat fysikaalisita estettä, mukoosigeeliä, joka suojaa hengitysteiden ja mahasuolikanavan epiteelipintaa ja verhoaa myös elinten tiehyitten pintoja esim maksassa, rintarauhasessa, haimassa ja munuaisessa. Trasmembraanit musiinit (esim MUC1 , MUC4, MUC13 ja MUC16) omaavat yhdesti kalvon läpi ulottuvan alueen ja ne antavat oman osansa suojaavaan mukoosigeeliin ektodomaaneillaan, jotka ovat vahvasti O-glykosyloituneet toistojaksoineen niin, että ovat sauvan tapaan jäykkinä (”pulloharjoina” ja ulottuvat epiteelisolun pinnasta ulospäin 100 nm ja n.10 nm glykokalyxin yli.

Mucin family members

The mucin family includes proteins that contain tandem repeat structures with a high proportion of prolines, threonines and serines (which constitute the PTS domain). Mucins are further defined by extensive glycosylation of the PTS domain through GalNAc O-linkages at the threonine and serine residues. The human mucin (MUC) family consists of members — designated MUC1 to MUC21 — that have been sub-classified into secreted and transmembrane forms. The secreted mucins (for example, MUC2, MUC5AC, MUC5B and MUC6) form a physical barrier, which as a mucous gel provides protection for epithelial cells that line the respiratory and gastrointestinal tracts and form the ductal surfaces of organs such as the liver, breast, pancreas and kidney (FIG. 1a). The transmembrane mucins (for example, MUC1, MUC4, MUC13 and MUC16) have a single membrane-spanning region and contribute to the protective mucous gel through their ectodomains of O-glycosylated tandem repeats that form rod-like structures that extend over 100 nm from the cell surface and beyond the ~10 nm glycocalyx (FIG. 1b).

Erittynyt ja transmembraani (TM) musiini muodostavat fysikaalisia esteitä suojaamaan epiteelejä.

Sekretorista musiinia vapautuu apikaalisesta kalvosta muodostamaan suojageeliä, joka rajoittaa altistumista suolistossa oleville bakteereille ja vaimentaa tulehdusreaktiovastetta. Geeli myös suojaa epiteelikerrosta haitallisilta tiloilta, esim. altistumiselta niellyille toksiineille, reaktiivisille happilajeille ja mahasuolikanavan proteolyyttisille  ( hajoittaville) entsyymeille. MUC2, musiini-2 on pääasiallinen erittynyt musiini , joka suojaten verhoaa suolikanavan limakalvoa. 

 TM- jakson omaavat musiinit

 

Transmembraanista musiinia ilmenee apikaalisessa solukalvossa siten, että glykosyloituneita toistoja sisältävä N-terminaalinen TR- alue ulottuu jäykkänä struktuurina glykokalyksin yläpuolelle mukoosageelin sisään asti. 

 

MUC1 (Episialiini, Ca15-3) ja MUC4 (ASGP) , mahdollisesti myös MUC13 (DRCC1) ovat heterodimeerejä, jotka translatoituvat yksittäisinä polypeptideinä ja pilkkoutuvat N- ja C-terminaalisiksi alayksiköiksi fragmenteiksi (autoprotolyysillä SEA- domaanista) ja fraktiot muodostavat stabiilin ei-kovalenttisen kompleksin. 

 

Erittyvien musiinien evoluutio on sisällyttänyt eräisiin musiineihin tuon TM (transmembraanisen) domeenin omaavan komponentin, mistä epiteelisolut ovat saaneet lisää tasokasta puolustusta edistämään niiden kasvua, korjaantumista ja elossapysymistä. 

 

MUC1 N-terminaalisen osan vapautuminen tapahtuu säätelyllisesti (sheddaasientsyymeillä) ,a kalvoon jäänyt TM- jakson sisältävä   C-terminaali toimii signaalitehtävissä ja voi kokonaisuudessaan siirtyä tumaankin asti TM- jakso mukana tarvittaessa. 

Tämä on hyvin korkeatasoista musiinin säätelyä. 

" Sheddaasit" sorvaavat kalvoon jääneen pätkän sellaiseksi, että se  voi tarvittaessa signaloida esim tulehduksesta tai stressistä suoraan tumaan asti;  (TACE/ADAM17 ja MT1-MMP).

MUC1 ja NOTCH (joka on rakenteeltaan musiiniglykoproteiini) omaavat tässä tiettyä samankaltaisuutta, josta  ohessa mainittu artikkeli valaisee. Erityinen ero on prosessoitumisessa, jossa NOTCH jättää tumasignaaliksi vain lyhyen päädyn, mutta MUC1 antaa jopa TM-jakson (ja osan SEA- domeenia) C-terminaalin kanssa tumasignaaliin mukaan. Tätä mainitaan epätavalliseksi, mutta kuitenkin N-CAM ja dystroglykaani käyttävät samanlaista tumasignalointitapaa). 

MUC16 voi myös autoproteolysoitua, mutta ei tiedetä , ilmeneekö se heterodimeerin tai vapautuuko musiinidomeeni kun MUC16 asettuu  apikaaliseen kalvoon.

  

Mucin family members

The mucin family includes proteins that contain tandem repeat structures with a high proportion of prolines, threonines and serines (which constitute the PTS domain). Mucins are further defined by extensive glycosylation of the PTS domain through GalNAc O-linkages at the threonine and serine residues. The human mucin (MUC) family consists of members — designated MUC1 to MUC21 — that have been sub-classified into secreted and transmembrane forms. The secreted mucins (for example, MUC2, MUC5AC, MUC5B and MUC6) form a physical barrier, which as a mucous gel provides protection for epithelial cells that line the respiratory and gastrointestinal tracts and form the ductal surfaces of organs such as the liver, breast, pancreas and kidney (FIG. 1a). The transmembrane mucins (for example, MUC1, MUC4, MUC13 and MUC16) have a single membrane-spanning region and contribute to the protective mucous gel through their ectodomains of O-glycosylated tandem repeats that form rod-like structures that extend over 100 nm from the cell surface and beyond the ~10 nm glycocalyx (FIG. 1b).

• Secreted and transmembrane mucins form physical barriers that protect epithelia

a| The secreted mucins  are released from the apical membrane to form a protective gel that limits exposure to commensal bacteria and suppresses the inflammatory response. The gel also protects the epithelial layer from adverse conditions, for example exposure to ingested toxins, reactive oxygen species (ROS) and proteolytic enzymes in the gastrointestinal tract. Mucin 2 (MUC2) is the major secreted mucin lining the gastrointestinal mucosa.

b | The transmembrane mucins are expressed in the apical cell membrane so that the region containing the glycosylated tandem proline, threonine and serine (PTS) repeats extends as a rigid structure beyond the glycocalyx and into the mucous gel. MUC1 and MUC4, and possibly MUC13, are heterodimers that are translated as single polypeptides and cleaved into amino- and carboxy-terminal subunits that in turn form a stable non-covalent complex.

The N-terminal mucin subunits containing the PTS repeats are tethered to the cell surface in a complex with the C-terminal transmembrane subunit. Release of the N-terminal subunits into the mucous gel leaves the transmembrane subunits as receptors to signal the presence of inflammation and other forms of stress to the interior of the cell. Evolution of the secreted mucins to include a transmembrane component thus provided an additional level of defence to promote the growth, repair and survival of epithelial cells. MUC16 can also undergo autocleavage; however, it is not known whether MUC16 is expressed as a heterodimeric complex or whether release of the mucin region occurs after positioning of MUC16 in the apical membrane.